评估 GH55 在 MAPK 突变晚期实体瘤患者中的安全性、PK 和 PD 的 I/II 期临床研究

纳入标准：

受试者必须满足以下所有纳入标准才有资格参加学习：

1. 年龄18-80岁（含）的男性或女性受试者。
2. 经组织学或细胞学证实患有 MAPK 突变（存在 RAS/RAF/MEK/ERK 突变）的局部晚期或转移性实体瘤患者。
3. 规范治疗失败或无规范治疗方案或目前不适合规范治疗的患者。
4. 剂量递增：根据 RECIST 1.1 版，至少有一个可评估的肿瘤病变；剂量扩展：根据RECIST 1.1版，至少有一个可测量的肿瘤病灶（位于既往放疗区域或其他局部治疗部位的肿瘤病灶通常不被视为可测量病灶，除非该病灶显示出明显的进展或在放疗后持续3个月） ）。
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态评分：I 期剂量递增：0-1。 II期剂量扩展：0-2。
6. 预期生存期为 3 个月或更长时间。
7. 主要器官功能正常，筛选期间实验室检查符合以下标准。

血液系统（过去14天内未接受过任何输血或造血刺激因子治疗） 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L 血小板计数（PLT）≥75×109/L 血红蛋白（Hb）≥90g /L 肝功能 白蛋白（ALB）≥ 3.0 g/dL 总胆红素（TBIL）≤ 1.5 × 正常值上限（ULN） 肝转移或肝癌患者：≤ 2.5 × ULN 丙氨酸转氨酶（ALT）≤ 2.5 × ULN；肝转移或肝癌患者：≤5×ULN 天冬氨酸转氨酶（AST）≤2.5×ULN；肝转移或肝癌患者：≤5×ULN 肾功能 肌酐清除率（Ccr）≥60mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算） 凝血功能 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN 国际标准化比值(INR) ≤ 1.5 × ULN 心功能 左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50% Fridericia 公式校正的 QT 间期 (QTcF) 男性 < 450 ms，女性 < 470 ms 7. 具有生育潜力的合格患者（男性和女性）必须同意与其伴侣在研究期间以及最后一次服药后至少 3 个月内使用可靠的避孕措施（激素或屏障或禁欲）；有生育能力的女性患者在首次给药前1周内血妊娠试验必须呈阴性。

8. 受试者必须对研究给予知情同意，并在研究开始前自愿签署知情同意书。

排除标准：

符合以下任何一项排除标准的受试者没有资格参加研究：

1. 首次给药前3周内接受过抗肿瘤治疗，如化疗，首次给药前4周内接受过放疗、生物治疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗，但以下情况除外：

   • 在首次服用研究药物前 6 周内使用过亚硝基脲类药物或丝裂霉素 C；
   • 首次服用研究药物前2周内使用过口服氟尿嘧啶、小分子靶向药物和抗肿瘤中药；
   • 首次服用研究药物前 2 周内进行局部姑息性放疗。
2. 首次给药前 4 周内接受过其他未上市的临床研究药物或疗法。
3. 在首次给药前 4 周内接受过主要器官手术（不包括针吸活检）或遭受过重大创伤，或在研究期间需要选择性手术。
4. 在首次服用研究药物前 1 周内使用强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂。
5. 之前接受过其他选择性 ERK 抑制剂。
6. 既往接受过同种异体造血干细胞移植或器官移植。
7. 既往抗肿瘤治疗的药物不良反应未恢复至CTCAE 5.0版≤1级（经研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2级周围神经毒性、激素替代治疗后稳定的甲状腺功能减退症） 。
8. 经研究者判断存在不适合参加研究的临床症状的脑实质转移或脑膜转移。
9. 患有活动性感染的患者，目前需要静脉抗感染治疗。
10. 有免疫缺陷史，包括 HIV 抗体检测呈阳性。
11. 活动性乙型肝炎[HBsAg 阳性且 HBV-DNA > 500 IU/mL 或研究地点的 LLQ（当 LLQ > 500 IU/mL）]，允许使用干扰素以外的抗病毒治疗；活动性丙型肝炎（HCV 抗体呈阳性但 HCV-RNA < 研究部位 LLQ 的患者可以包括在内）。

12. 有严重心脑血管疾病史，包括但不限于：

    • 心律或传导严重异常，如室性心律失常或需要临床干预的二度或三度房室传导阻滞；
    • 首次给药前6个月内发生过急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级以上心脑血管事件；
    • 纽约心脏病协会 (NYHA) 心功能≥ III 级或左心室射血分数 (LVEF) < 50%；
    • 临床上未控制的高血压；
    • 任何增加QTc延长或心律失常风险的因素，例如心力衰竭、难以纠正的低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史以及使用已知会延长QT间期的合并药物。
13. 其他恶性肿瘤病史（已治愈的皮肤原位鳞状细胞癌、基底细胞癌、宫颈原位癌5年内未复发并被研究者认为可以纳入研究的除外；以下患者除外：被研究者认为可接受参加剂量递增研究）。
14. 有视网膜静脉阻塞或中心性浆液性视网膜病变病史，或筛选期间眼科检查有临床显着异常且经研究者判断不适合入组的患者。
15. 无法吞咽药物或患有严重影响胃肠道吸收的疾病（例如 慢性腹泻或肠梗阻）由研究者判断。
16. 研究者判断临床上不受控制的第三空间积液不适合入组。
17. 目前患有间质性肺疾病的患者（不需要激素治疗的放射引起的肺纤维化除外）。
18. 已知的酒精或药物依赖。
19. 精神障碍或依从性差。
20. 既往有严重过敏史，或对研究药物的任何活性或非活性成分过敏。
21. 孕妇或哺乳期妇女。
22. 研究者判断受试者不适合参与的其他情况。