VAIHE I/II KLIININEN TUTKIMUS GH55:N TURVALLISUUDEN, PK:n ja PD:n arvioimiseksi potilailla, joilla on MAPK-MUTANTTI EDISTYNYT KIINTEÄT KASVAimet

Sisällyttämiskriteerit:

Tutkittavien on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit päästäkseen koulutukseen:

1. 18-80-vuotiaat mies- tai naispuoliset koehenkilöt (mukaan lukien).
2. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu MAPK-mutantti (RAS/RAF/MEK/ERK-mutaatiot) paikallisesti edenneitä tai metastaattisia kiinteitä kasvaimia.
3. Potilaat, joille standardihoito ei ole epäonnistunut tai joilla ei ole standardihoitoa tai jotka eivät tällä hetkellä sovellu normaaliin hoitoon.
4. Annoksen nostaminen: Vähintään yksi arvioitava kasvainleesio RECIST-version 1.1 mukaisesti; Annoksen laajennus: Vähintään yksi mitattavissa oleva RECIST-version 1.1 mukainen kasvainleesio (kasvainleesiota, joka sijaitsee aiemman sädehoidon alueella tai muilla paikallisilla hoitokohdilla, ei yleensä katsota mitattavissa olevaksi vaurioksi, ellei tämä vaurio osoita selkeää etenemistä tai säilyy 3 kuukautta sädehoidon jälkeen ).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskyvyn pisteet: Vaiheen I annoksen eskalaatio: 0-1. Vaiheen II annoksen laajennus: 0-2.
6. 3 kuukautta tai kauemmin odotettu eloonjääminen.
7. Tärkeimmät elimet toimivat normaalisti ja laboratoriokokeet täyttävät seuraavat kriteerit seulontajakson aikana.

Hematologinen järjestelmä (ei ole saanut verensiirtoa tai hematopoieettista stimuloivaa tekijää viimeisten 14 päivän aikana) Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l Trombosyyttien määrä (PLT) ≥ 75 × 109/L Hemoglobiini (Hb) g ≥ 9 /L Maksan toiminta Albumiini (ALB) ≥ 3,0 g/dL Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) Maksaetäpesäkkeet tai maksasyövän potilaat: ≤ 2,5 × ULN Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Maksaetäpesäkkeitä tai maksasyöpäpotilaat: ≤ 5 × ULN Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN; Maksaetäpesäkkeitä tai maksasyöpää sairastavat potilaat: ≤ 5 × ULN Munuaisten toiminta Kreatiniinin puhdistuma (Ccr) ≥ 60 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavan perusteella) Hyytymistoiminto Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN Sydämen toiminta Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % QT-aika korjattuna Fridericia-kaavalla (QTcF) Miehet < 450 ms, naiset < 470 ms 7. Pätevät potilaat (miehet ja naiset), joilla on mahdollisuus tulla raskaaksi on suostuttava käyttämään luotettavia ehkäisymenetelmiä (hormoni tai este tai raittius) kumppaniensa kanssa tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen; Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden raskaustestin on oltava negatiivinen viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.

8. Tutkittavien on annettava tietoinen suostumus tutkimukseen ja allekirjoitettava vapaaehtoisesti tietoinen suostumuslomake ennen tutkimuksen aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, eivät ole oikeutettuja koulutukseen:

1. Saatu antituumorihoitoa, kuten kemoterapiaa 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta, sädehoitoa, bioterapiaa, endokriinistä hoitoa, kohdennettua hoitoa ja immunoterapiaa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta, paitsi seuraavat:

   • nitrosoureoiden tai mitomysiini C:n käyttö 6 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta;
   • Suun kautta otettavan fluorourasiilin, pienimolekyylisten lääkkeiden ja perinteisen kiinalaisen antituumorilääketieteen käyttö 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta;
   • Paikallinen palliatiivinen sädehoito 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
2. Sai muuta markkinoimatonta kliinistä tutkimuslääkettä tai hoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
3. Hänelle tehtiin suuri elinleikkaus (lukuun ottamatta neulabiopsiaa) tai hänellä oli merkittävä trauma 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai se vaatii selektiivistä leikkausta tutkimusjakson aikana.
4. Voimakkaiden CYP3A4-estäjien tai induktorien käyttö 1 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
5. Aiemmin saanut muita selektiivisiä ERK-estäjiä.
6. Aiemmin saatu allogeeninen HSCT tai elinsiirto.
7. Aiemman kasvainhoidon haittavaikutukset eivät ole palautuneet luokkaan ≤ 1 CTCAE-version 5.0 mukaan (lukuun ottamatta toksisuutta ilman tutkijan arvioimaa turvallisuusriskiä, ​​kuten hiustenlähtö, asteen 2 perifeerinen neurotoksisuus ja kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on vakaa hormonikorvaushoidon jälkeen) .
8. Aivojen parenkymaalinen etäpesäke tai aivokalvon metastaasi, jonka kliiniset oireet eivät sovi tutkijan arvioiden mukaan tutkimukseen.
9. Potilas, jolla on aktiivinen infektio ja tarvitsee tällä hetkellä suonensisäistä infektiolääkitystä.
10. Aiempi immuunipuutos, mukaan lukien positiivinen HIV-vasta-ainetesti.
11. Aktiivinen hepatiitti B [HBsAg-positiivinen ja HBV-DNA > 500 IU/ml tai tutkimuspaikan LLQ (kun LLQ on > 500 IU/ml)], jolle muut antiviraaliset hoidot kuin interferoni ovat sallittuja; Aktiivinen C-hepatiitti (potilaat, jotka ovat positiivisia HCV-vasta-aineelle, mutta joiden HCV-RNA on < tutkimuspaikan LLQ, voidaan ottaa mukaan).

12. Aiemmat vakavat sydän- ja aivoverisuonitaudit, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta:

    • Vakavat sydämen rytmi- tai johtumishäiriöt, kuten kammiorytmi tai toisen tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos, joka vaatii kliinistä toimenpiteitä;
    • Akuutti sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, aortan dissektio, aivohalvaus tai muut asteen 3 tai suuremmat kardiovaskulaariset ja aivoverisuonitapahtumat 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta;
    • New York Heart Disease Associationin (NYHA) luokka ≥ III sydämen toiminta tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %;
    • Kliinisesti hallitsematon verenpainetauti;
    • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pitenemisen tai rytmihäiriön riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, vaikeasti korjattava hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, pitkä QT-oireyhtymä suvussa ja samanaikainen QT-aikaa pidentävän lääkityksen käyttö.
13. Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia (lukuun ottamatta parantunutta ihon okasolusyöpää, tyvisolusyöpää ja kohdunkaulan karsinoomaa in situ, jotka eivät ole uusiutuneet 5 vuoden kuluessa ja joita tutkija pitää hyväksyttävinä tutkimukseen osallistumiseen; lukuun ottamatta potilaita, jotka tutkijan katsotaan hyväksyttäviksi sisällytettäväksi annoksen korotustutkimukseen).
14. Aiemmin verkkokalvon laskimotukos tai sentraalinen seroottinen retinopatia tai potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia oftalmologisessa tutkimuksessa seulontajakson aikana ja jotka tutkija on arvioinut sopimattomiksi tutkimukseen.
15. Ei pysty nielemään lääkkeitä tai hänellä on sairauksia, jotka vaikuttavat vakavasti ruoansulatuskanavan imeytymiseen (esim. krooninen ripuli tai suolitukos) tutkijan arvioiden mukaan.
16. Kliinisesti kontrolloimaton kolmannen tilan effuusio, jonka tutkija on arvioinut sopimattomaksi rekisteröitäväksi.
17. Potilaat, joilla on nykyinen interstitiaalinen keuhkosairaus (paitsi säteilyn aiheuttama keuhkofibroosi, joka ei vaadi hormonihoitoa).
18. Tunnettu alkoholi- tai huumeriippuvuus.
19. Mielenterveyshäiriö tai huono suostumus.
20. Aiempi vakava allergia tai allergia tutkimuslääkkeen aktiivisille tai ei-aktiivisille aineosille.
21. Raskaana oleville tai imettäville naisille.
22. Muut tutkijan arvioimat olosuhteet, jotka tekevät tutkittavasta sopimattoman osallistumiseen.