レブメニブと7+3+ミドスタウリンの併用の第I相試験

包含基準:

• WHO 2022分類に従って新たに診断され、ヒドロキシ尿素以外の治療を受けていないAML患者。 APL が疑われる場合の ATRA 前治療は 5 日未満であれば許可されます。 MDSを含む先行血液疾患（AHD）に起因するAMLの適格な患者は、以前の血液疾患の治療を受けている可能性があります（同種移植を除く）。
• 患者は18歳以上75歳未満でなければなりません。
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) パフォーマンス ステータス 0 ～ 2。
• 骨髄または末梢血におけるFLT3-ITDおよび/またはTKD変異、およびNPM1変異の存在

• 用量漸増段階のみ: 以下の有害リスクの遺伝的特徴のいずれかの存在:

  • 2022 ELN 有害リスクの遺伝的特徴:

    • t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214
    • t(v;11q23.3)/KMT2A-再配置
    • t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1
    • t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP
    • inv(3)(q21.3q26.2) または t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2、MECOM(EVI1)
    • t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-再配置
    • -5 または del(5q); -7; -17/abn(17p)
    • 複雑核型、単染色体核型
    • 次の遺伝子のいずれかの変異: ASXL1、BCOR、EZH2、RUNX1、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSR2
    • 変異したTP53
  • NPM1 + FLT3-ITD + DNMT3A 変異
• スクリーニング時のMUGAまたはECHOによるLVEF ≥ 50%。
• 計算されたクレアチニンクリアランス≧ 60 mL/min によって実証される適切な腎機能。コッククロフト・ゴールト式によって決定されます。

• 肝機能が適切であることは次のとおりです。

  • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5 × ULN*
  • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5× ULN*
  • 総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN* * 白血病臓器への関与が原因であると考えられる場合を除く。 注: ギルバート症候群の被験者は、治験依頼者との話し合いにより総ビリルビンが 1.5 × ULN を超える場合があります。
• 以前の薬物療法（ヒドロキシウレアなど）による副作用がグレード1以下に解決
• 治療医師の意見に基づいて、集中的なシタラビン/ダウノルビシン (7+3) 化学療法の対象となる。
• 男性被験者は、最初の治験薬投与から最後の治験薬投与後90日まで、無防備なセックスおよび精子の提供を控えることに同意しなければなりません。
• 妊娠の可能性のある女性（つまり、閉経後少なくとも 1 年ではない、または外科的に不妊ではない）は、1 日目から 7 日以内に実施される血清または尿の妊娠検査で陰性結果が得られなければなりません。
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 (できるだけ多くの言語で同意を提供することが推奨されます)

• 導入後の細胞数回復後 1 ～ 4 週間の間に地固めが起こり、寛解 (最大の反応を記録するには検査機関による確認が必要) が確立されます。 以下の基準が満たされる場合、被験者はミドスタウリンおよびレブメニブと組み合わせて中強度のシタラビンベースの強化療法を受けます。

  • 骨髄における誘導反応<5%芽球、ANC>1000、PLT>75000の患者については、文書化された経路報告書が提出されている。
  • 十分にフィット (パフォーマンスステータス <3)
  • 副作用がグレード 1 以下の重症度に解決されること

除外基準:

• 対象は、以下に記載する急性前骨髄球性白血病、逆位(16)、t(8;21) AMLを患っています。 質問がある場合は治験依頼者にお問い合わせください。 逆位 16 および t(8;21): CBF 染色体異常は、分子 (PCR)、中期細胞遺伝学、または FISH によって評価できます。
• 対象はAMLに積極的にCNSに関与していることがわかっています。
• 被験者は治験治療開始前7日以内に強力なCYP3A4誘導剤（付録C）の投与を受けている
• 強力な CYP3A4 阻害剤 (付録 C) は、強力な CYP3A4 阻害剤抗真菌アゾール薬 (イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾールの全身投与) を除いて禁忌です。 強力な CYP3A4 阻害剤抗真菌アゾール薬の場合、レブメニブの開始用量を調整する必要があります (表 1)。
• フリデリシアの補正を使用した QTc [QTcF]) > 450 ミリ秒。 QTc を延長する薬剤は、可能であれば避けるべきです。 一般的な QTc 延長薬と QTc 延長薬ではない代替薬のリストは付録 D にあります。
• 被験者はHIV検査で陽性反応を示しました（抗レトロウイルス薬とミドスタウリン/レブメニブ間の潜在的な薬物相互作用のため）。注: HIV 検査は必須ではありません。
• 被験者は、3か月以内にウイルス量が検出不可能な場合を除き、B型またはC型肝炎感染症に陽性であることが知られています。 （B型肝炎またはC型肝炎の検査は必要ありません）。 HBV（HBs抗原-および抗HBs+）に対する以前のワクチン接種の血清学的証拠を持つ被験者は許可されます。
• 被験者は治験治療開始前3日以内にグレープフルーツ、グレープフルーツ製品、セビリアオレンジ（セビリアオレンジを含むマーマレードを含む）またはスターフルーツを摂取した。
• 被験者は、ニューヨーク心臓協会クラス 2 以上の心血管障害ステータスを持っています。クラス 2 は、患者が安静時は快適であるが、通常の身体活動により疲労、動悸、呼吸困難、または狭心痛が生じる心臓病として定義されます。
• 被験者は、腎疾患、神経疾患、精神疾患、内分泌疾患、代謝疾患、免疫疾患、肝臓疾患、心血管疾患、または本研究への参加に悪影響を与えると研究者が判断したその他の病状の重大な病歴を有している。
• 対象は継続的な酸素の使用を必要とする慢性呼吸器疾患を患っています。
• 被験者は吸収不良症候群または経腸投与経路を妨げる他の症状を患っている。
• 被験者は、制御されていない全身性感染症を含むがこれに限定されない、他の臨床的に重要な制御されていない状態の証拠を示している。

• 被験者は研究参加前に他の悪性腫瘍の病歴を持っているが、以下を除く：

  • 子宮頸部上皮内癌または乳房上皮内癌が適切に治療されている。
  • 皮膚の基底細胞癌または局所的な皮膚の扁平上皮癌。
  • 以前の悪性腫瘍が限定的であり、治癒を目的として外科的に切除（または他の治療法で治療）された。
  • -（手術+/-化学療法+/-放射線）で治療された過去の悪性腫瘍で、治療完了後少なくとも2年間無病状態が続いている
• -登録後1か月以内に何らかの形態の化学療法、免疫療法、または治験薬による治療を受けた被験者。
• 過去にメニン阻害剤への曝露歴のある患者。