Fas I-prövning av Revumenib i kombination med 7+3+Midostaurin

Inklusionskriterier:

• Patienter med AML som är nydiagnostiserade enligt WHO 2022-klassificeringen och tidigare obehandlade förutom hydroxiurea. ATRA-förbehandling för misstänkt APL i mindre än 5 dagar är tillåten. Kvalificerade patienter med AML som härrör från en tidigare hematologisk sjukdom (AHD) inklusive MDS, kan ha behandlats för sin tidigare hematologiska sjukdom (förutom för allogen transplantation).
• Patienter måste vara ≥ 18 och < 75 år gamla.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestandastatus på 0 till 2.
• Förekomst av FLT3-ITD och/eller TKD-mutation(er) OCH NPM1-mutation i benmärg eller perifert blod

• Endast dosökningsfas: Förekomst av någon av följande genetiska egenskaper för negativ risk:

  • 2022 ELN negativa risk genetiska egenskaper:

    • t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214
    • t(v;11q23.3)/KMT2A-omarrangerad
    • t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1
    • t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP
    • inv(3)(q21.3q26.2) eller t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1)
    • t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-omarrangerad
    • -5 eller del(5q); -7; -17/abn(17p)
    • Komplex karyotyp, monosomal karyotyp
    • Mutationer i någon av dessa gener: ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 och/eller ZRSR2
    • Muterad TP53
  • NPM1 + FLT3-ITD + DNMT3A mutation
• LVEF ≥ 50 % av MUGA eller ECHO vid screening.
• Tillräcklig njurfunktion som visas genom ett beräknat kreatininclearance ≥ 60 ml/min; bestäms av Cockcroft Gault-formeln.

• Tillräcklig leverfunktion som visas av:

  • aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 × ULN*
  • alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5× ULN*
  • total bilirubin ≤ 1,5 × ULN* * Såvida det inte övervägs på grund av inblandning i leukemiska organ. Obs: Försökspersoner med Gilberts syndrom kan ha en total bilirubin > 1,5 × ULN per diskussion med sponsor-utredaren
• Upplösning av biverkningar från tidigare läkemedelsbehandling (såsom hydroxiurea) till ≤ grad 1
• Kvalificerad för intensiv cytarabin/daunorubicin (7+3) kemoterapi baserat på den behandlande läkarens åsikt.
• Manliga försökspersoner måste gå med på att avstå från oskyddat sex och donation av sperma från den första studieläkemedlets administrering till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Kvinnor i fertil ålder (d.v.s. inte postmenopausala på minst 1 år eller inte kirurgiskt sterila) måste ha negativa resultat av ett serum- eller uringraviditetstest utfört inom 7 dagar från dag 1.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. (Att ge samtycke på så många språk som möjligt uppmuntras)

• Konsolidering bör ske mellan 1-4 veckor efter återhämtning efter induktion och remission (måste bekräftas av laboratorier för att dokumentera maximal respons) har fastställts. Försökspersoner kommer att få medelintensiv cytarabinbaserad konsolidering i kombination med midostaurin och revumenib om följande kriterier är uppfyllda.

  • ett induktionssvar < 5 % blaster i benmärgen och ANC >1000 och PLT >75 000 för vilka dokumenterad vägrapport lämnas in.
  • tillräckligt passform (prestandastatus <3)
  • upplösning av eventuella biverkningar till högst grad 1 svårighetsgrad

Exklusions kriterier:

• Personen har akut promyelocytisk leukemi, inversion (16), t(8;21) AML enligt beskrivning nedan. Kontakta Sponsor-Utredare med frågor. Inversion 16 och t(8;21): CBF-kromosomavvikelser kan bedömas med molekylär (PCR), metafascytogenetik eller FISH.
• Försökspersonen har känt aktivt CNS-engagemang med AML.
• Försökspersonen har fått en stark CYP3A4-inducerare (BILAGA C) inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjades
• Starka CYP3A4-hämmare (BILAGA C) är kontraindicerade förutom starka CYP3A4-hämmare antimykotiska azolmediciner (systemisk itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol). För starka CYP3A4-hämmare antimykotiska azolläkemedel måste startdosen av revumenib justeras (tabell 1).
• QTc med Fridericias korrigering [QTcF]) > 450 msek. Läkemedel som förlänger QTc bör undvikas om möjligt. En lista över vanliga QTc-förlängande läkemedel och alternativ som inte är QTc-förlängande finns i APPENDIX D.
• Försökspersonen har testat positivt för HIV (på grund av potentiell läkemedelsinteraktion mellan antiretrovirala läkemedel och midostaurin/revumenib). Obs: HIV-testning krävs inte.
• Personen är känd för att vara positiv för hepatit B- eller C-infektion med undantag för de med en odetekterbar virusmängd inom 3 månader. (Hepatit B- eller C-testning krävs inte). Försökspersoner med serologiska bevis på tidigare vaccination mot HBV [d.v.s. HBs Ag- och antiHBs+] är tillåtna.
• Försökspersonen har konsumerat grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla-apelsiner) eller Star fruit inom 3 dagar innan studiebehandlingen påbörjades.
• Personen har en kardiovaskulär funktionsnedsättning i New York Heart Association klass ≥ 2. Klass 2 definieras som hjärtsjukdom där patienterna är bekväma i vila men vanlig fysisk aktivitet resulterar i trötthet, hjärtklappning, dyspné eller kärlkramp.
• Försökspersonen har en betydande historia av njursjukdom, neurologisk, psykiatrisk, endokrinologisk, metabolisk, immunologisk, hepatisk, kardiovaskulär sjukdom eller något annat medicinskt tillstånd som enligt utredarens åsikt skulle negativt påverka hans/hennes deltagande i denna studie.
• Försökspersonen har kronisk luftvägssjukdom som kräver kontinuerlig syreanvändning.
• Personen har ett malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter enteral administreringsväg.
• Försökspersonen uppvisar bevis på andra kliniskt signifikanta okontrollerade tillstånd inklusive, men inte begränsat till, okontrollerad systemisk infektion.

• Ämnet har en historia av andra maligniteter innan studiestarten, med undantag av:

  • Adekvat behandlad in situ karcinom i livmoderhalsen eller karcinom in situ av bröst;
  • Basalcellscancer i huden eller lokaliserat skivepitelcancer i huden;
  • Tidigare malignitet instängd och kirurgiskt resekerad (eller behandlad med andra modaliteter) med kurativ avsikt.
  • Tidigare maligniteter behandlade med (kirurgi +/- kemoterapi +/- strålning) som har förblivit sjukdomsfria i minst två år efter avslutad behandling
• Patient behandlad med någon form av kemoterapi, immunterapi eller utredningsmedel inom 1 månad efter inskrivningen.
• Patienter som tidigare har exponerats för en meninhämmare.