Revumenibin vaiheen I koe yhdistelmänä 7+3+midostauriinin kanssa

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu AML WHO 2022 -luokituksen mukaan ja jotka eivät ole aiemmin hoitaneet hydroksiureaa lukuun ottamatta. ATRA-esikäsittely epäillyn APL:n tapauksessa alle 5 päivää on sallittu. Sopivia potilaita, joilla on AML, joka johtuu edeltävästä hematologisesta sairaudesta (AHD), mukaan lukien MDS, on saatettu hoitaa aiemman hematologisen sairautensa vuoksi (paitsi allogeeninen siirto).
• Potilaiden tulee olla ≥ 18 ja < 75-vuotiaita.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Suorituskykytila ​​0–2.
• FLT3-ITD- ja/tai TKD-mutaatio(t) JA NPM1-mutaatio luuytimessä tai ääreisveressä

• Vain annoksen korotusvaihe: jokin seuraavista haitallisista riskigeneettisistä ominaisuuksista:

  • 2022 ELN:n haitallisten riskien geneettiset ominaisuudet:

    • t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214
    • t(v;11q23.3)/KMT2A-järjestetty uudelleen
    • t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1
    • t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBP
    • inv(3)(q21.3q26.2) tai t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1)
    • t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-järjestetty uudelleen
    • -5 tai del(5q); -7; -17/abn(17p)
    • Monimutkainen karyotyyppi, monosomaalinen karyotyyppi
    • Mutaatiot jommassakummassa näistä geeneistä: ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 ja/tai ZRSR2
    • Mutoitunut TP53
  • NPM1 + FLT3-ITD + DNMT3A mutaatio
• LVEF ≥ 50 % MUGA:lla tai ECHO:lla seulonnassa.
• Riittävä munuaisten toiminta osoittaa laskennallisen kreatiniinipuhdistuman ≥ 60 ml/min; määritetään Cockcroft Gaultin kaavalla.

• Riittävä maksan toiminta, jonka osoittavat:

  • aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN*
  • alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN*
  • kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN* * Ellei katsota johtuvan leukeemisesta elimestä. Huomautus: Gilbertin syndroomaa sairastavilla koehenkilöillä voi olla kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN per keskustelu sponsori-tutkijan kanssa
• Aiemman lääkehoidon (kuten hydroksiurea) aiheuttamien haittavaikutusten ratkaiseminen ≤ asteeseen 1
• Kelvollinen intensiiviseen sytarabiini/daunorubisiini (7+3) kemoterapiaan hoitavan lääkärin lausunnon perusteella.
• Miesten on suostuttava pidättymään suojaamattomasta seksistä ja siittiöiden luovuttamisesta ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annosta 90 päivään asti viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (eli naiset, jotka eivät ole olleet vaihdevuosien jälkeen vähintään 1 vuoden ajan tai eivät ole kirurgisesti steriilejä) on saatava negatiiviset tulokset seerumin tai virtsan raskaustestistä 7 päivän kuluessa ensimmäisestä päivästä.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. (Suostumusten antaminen mahdollisimman monella kielellä on suositeltavaa)

• Konsolidoitumisen tulisi tapahtua 1-4 viikon kuluttua luvun palautumisesta induktion ja remission jälkeen (laboratorioiden on vahvistettava maksimaalisen vasteen dokumentoimiseksi). Koehenkilöt saavat keskitehoista sytarabiinipohjaista konsolidointia yhdessä midostauriinin ja revumenibin kanssa, jos seuraavat kriteerit täyttyvät.

  • induktiovaste < 5 % blasteja luuytimessä ja ANC > 1000 ja PLT > 75 000, joille toimitetaan dokumentoitu polkuraportti.
  • riittävän istuva (suorituskyky <3)
  • haittavaikutusten häviäminen enintään vakavuusasteen 1 tasolle

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaalla on akuutti promyelosyyttinen leukemia, inversio (16), t(8;21) AML, kuten alla on kuvattu. Ota yhteyttä sponsori-tutkijaan, jos sinulla on kysyttävää. Inversio 16 ja t(8;21): CBF-kromosomaaliset poikkeavuudet voidaan arvioida molekyylien (PCR), metafaasisytogenetiikan tai FISH:n avulla.
• Koehenkilöllä on tiedossa aktiivinen keskushermostovaikutus AML:ään.
• Koehenkilö on saanut vahvaa CYP3A4-induktoria (LIITE C) 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Vahvat CYP3A4:n estäjät (LIITE C) ovat vasta-aiheisia lukuun ottamatta voimakkaita CYP3A4:n estäjiä sieni-atsolilääkkeitä (systeeminen itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli). Voimakkaiden CYP3A4-estäjien antifungaalisten atsolilääkkeiden kohdalla revumenibin aloitusannosta on muutettava (taulukko 1).
• QTc Friderician korjauksella [QTcF]) > 450 ms. QTc-aikaa pidentäviä lääkkeitä tulee välttää, jos mahdollista. Luettelo yleisistä QTc-aikaa pidentävistä lääkkeistä ja vaihtoehdoista, jotka eivät pidennä QTc:tä, löytyy LIITTEESTÄ D.
• Koehenkilön HIV-testi on positiivinen (johtuen antiretroviraalisten lääkkeiden ja midostauriinin/revumenibin mahdollisesta lääkkeiden välisestä yhteisvaikutuksesta). Huomautus: HIV-testiä ei vaadita.
• Koehenkilön tiedetään olevan positiivinen hepatiitti B- tai C-infektion suhteen, lukuun ottamatta niitä, joiden viruskuormaa ei voida havaita 3 kuukauden sisällä. (Hepatiitti B- tai C-testiä ei vaadita). Potilaat, joilla on serologisia todisteita aiemmasta HBV-rokotuksesta [eli HBs Ag- ja antiHBs+], ovat sallittuja.
• Tutkittava on syönyt greippiä, greippituotteita, Sevillan appelsiineja (mukaan lukien marmeladi, joka sisältää Sevillan appelsiineja) tai Star-hedelmiä 3 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Tutkittavan sydän- ja verisuonivamma on New York Heart Associationin luokka ≥ 2. Luokka 2 määritellään sydänsairaudeksi, jossa potilaat tuntevat olonsa mukavaksi levossa, mutta tavallinen fyysinen toiminta aiheuttaa väsymystä, sydämentykytystä, hengenahdistusta tai anginakipua.
• Tutkittavalla on merkittävä munuais-, neurologinen, psykiatrinen, endokrinologinen, metabolinen, immunologinen, maksa-, sydän- ja verisuonitauti tai jokin muu sairaus, joka tutkijan mielestä vaikuttaisi haitallisesti hänen osallistumiseensa tähän tutkimukseen.
• Potilaalla on krooninen hengitystiesairaus, joka vaatii jatkuvaa hapen käyttöä.
• Potilaalla on imeytymishäiriö tai muu tila, joka estää enteraalisen antoreitin.
• Potilaalla on todisteita muista kliinisesti merkittävistä kontrolloimattomista tiloista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsemattomasta systeemisestä infektiosta.

• Tutkittavalla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia ennen tutkimukseen tuloa, lukuun ottamatta:

  • Riittävästi hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma tai rintasyöpä in situ;
  • Ihon tyvisolusyöpä tai paikallinen ihon okasolusyöpä;
  • Aiempi pahanlaatuinen kasvain on rajoitettu ja leikattu kirurgisesti (tai käsitelty muilla menetelmillä) parantavalla tarkoituksella.
  • Aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on hoidettu (leikkaus+/- kemoterapia+/- sädehoito), jotka ovat pysyneet taudettomana vähintään kaksi vuotta hoidon päättymisen jälkeen
• Kohdetta hoidetaan millä tahansa kemoterapialla, immunoterapialla tai tutkimusaineella 1 kuukauden kuluessa ilmoittautumisesta.
• Potilaat, jotka ovat aiemmin altistuneet meniinin estäjille.