Ensaio de Fase I de Revumenibe em Combinação com 7+3+Midostaurina

Critério de inclusão:

• Pacientes com LMA recém-diagnosticados de acordo com a Classificação de 2022 da OMS e não tratados anteriormente, exceto para hidroxiureia. É permitido o pré-tratamento ATRA para suspeita de LPA por menos de 5 dias. Pacientes elegíveis com LMA decorrente de uma doença hematológica anterior (DAH), incluindo SMD, podem ter sido tratados para sua doença hematológica anterior (exceto para transplante alogênico).
• Os pacientes devem ter ≥ 18 e <75 anos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
• Presença de mutação(ões) FLT3-ITD e/ou TKD E mutação NPM1 na medula óssea ou sangue periférico

• Apenas fase de escalonamento de dose: Presença de qualquer uma das seguintes características genéticas de risco adverso:

  • Características genéticas de risco adverso do ELN 2022:

    • t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214
    • t(v;11q23.3)/KMT2A-reorganizado
    • t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1
    • t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP
    • inv(3)(q21.3q26.2) ou t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1)
    • t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-reorganizado
    • -5 ou del(5q); -7; -17/abn(17p)
    • Cariótipo complexo, cariótipo monossomal
    • Mutações em qualquer um destes genes: ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 e/ou ZRSR2
    • TP53 mutado
  • Mutação NPM1 + FLT3-ITD + DNMT3A
• FEVE ≥ 50% por MUGA ou ECO na triagem.
• Função renal adequada demonstrada por uma depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min; determinado pela fórmula de Cockcroft Gault.

• Função hepática adequada, demonstrada por:

  • aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN*
  • alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5× LSN*
  • bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN* * A menos que seja considerado devido ao envolvimento de órgãos leucêmicos. Nota: Indivíduos com Síndrome de Gilbert podem ter bilirrubina total > 1,5 × LSN por discussão com o Patrocinador-Investigador
• Resolução de reações adversas à terapia medicamentosa anterior (como hidroxiureia) para ≤ grau 1
• Elegível para quimioterapia intensiva com citarabina/daunorrubicina (7+3) com base na opinião do médico assistente.
• Os indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se de sexo desprotegido e doação de esperma desde a administração inicial do medicamento do estudo até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• Mulheres com potencial para engravidar (ou seja, não pós-menopáusicas há pelo menos 1 ano ou não cirurgicamente estéreis) devem apresentar resultados negativos em um teste de gravidez de soro ou urina realizado dentro de 7 dias a partir do primeiro dia.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. (É incentivado o fornecimento de consentimentos no maior número de idiomas possível)

• A consolidação deve ocorrer entre 1-4 semanas após a recuperação da contagem após a indução e a remissão (deve ser confirmada pelos laboratórios para documentar a resposta máxima) ser estabelecida. Os indivíduos receberão consolidação à base de citarabina de média intensidade em combinação com midostaurina e revumenibe se os seguintes critérios forem atendidos.

  • uma resposta de indução < 5% de blastos na medula óssea e ANC >1.000 e PLT >75.000 para os quais o relatório de trajeto documentado é enviado.
  • suficientemente apto (status de desempenho <3)
  • resolução de quaisquer reações adversas para gravidade não superior ao grau 1

Critério de exclusão:

• O sujeito tem leucemia promielocítica aguda, inversão (16), LMA t(8;21) conforme descrito abaixo. Contate o Patrocinador-Investigador com perguntas. Inversão 16 e t(8;21): Anormalidades cromossômicas do FSC podem ser avaliadas por citogenética molecular (PCR), metafásica ou FISH.
• O sujeito conhece envolvimento ativo do SNC com LMA.
• O indivíduo recebeu um indutor forte do CYP3A4 (APÊNDICE C) nos 7 dias anteriores ao início do tratamento do estudo
• Inibidores fortes do CYP3A4 (APÊNDICE C) são contra-indicados, exceto medicamentos azólicos antifúngicos inibidores fortes do CYP3A4 (itaconazol sistêmico, cetoconazol, posaconazol, voriconazol). Para medicamentos azólicos antifúngicos inibidores fortes do CYP3A4, a dose inicial de revumenibe deve ser ajustada (Tabela 1).
• QTc usando correção de Fridericia [QTcF]) > 450 mseg. Os medicamentos que prolongam o QTc devem ser evitados, se possível. Uma lista de medicamentos comuns que prolongam o QTc e alternativas que não prolongam o QTc pode ser encontrada no APÊNDICE D.
• O indivíduo testou positivo para HIV (devido à potencial interação medicamentosa entre medicamentos antirretrovirais e Midostaurina/revumenibe). Nota: o teste de HIV não é obrigatório.
• O indivíduo é conhecido por ser positivo para infecção por hepatite B ou C, com exceção daqueles com carga viral indetectável dentro de 3 meses. (O teste de hepatite B ou C não é necessário). Indivíduos com evidência sorológica de vacinação anterior contra HBV [ou seja, HBs Ag- e antiHBs+] são permitidos.
• O sujeito consumiu toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola nos 3 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
• O sujeito tem um status de deficiência cardiovascular de Classe ≥ 2 da New York Heart Association. Classe 2 é definida como doença cardíaca na qual os pacientes se sentem confortáveis ​​​​em repouso, mas a atividade física normal resulta em fadiga, palpitações, dispneia ou dor anginosa.
• O sujeito tem um histórico significativo de doenças renais, neurológicas, psiquiátricas, endocrinológicas, metabólicas, imunológicas, hepáticas, doenças cardiovasculares ou qualquer outra condição médica que, na opinião do investigador, afetaria adversamente sua participação neste estudo.
• O sujeito tem doença respiratória crônica que requer uso contínuo de oxigênio.
• O indivíduo tem uma síndrome de má absorção ou outra condição que impede a via enteral de administração.
• O sujeito apresenta evidências de outras condições não controladas clinicamente significativas, incluindo, mas não se limitando a, infecção sistêmica não controlada.

• O sujeito tem histórico de outras doenças malignas antes da entrada no estudo, com exceção de:

  • Carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado ou carcinoma in situ da mama;
  • Carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular localizado da pele;
  • Malignidade anterior confinada e ressecada cirurgicamente (ou tratada com outras modalidades) com intenção curativa.
  • Malignidades anteriores tratadas com (cirurgia +/- quimioterapia +/- radiação) que permaneceram livres de doença por pelo menos dois anos após o término da terapia
• Indivíduo tratado com qualquer forma de quimioterapia, imunoterapia ou agente investigativo dentro de 1 mês após a inscrição.
• Pacientes que tiveram exposição anterior a um inibidor de menina.