Fase I-forsøk med Revumenib i kombinasjon med 7+3+Midostaurin

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med AML som er nylig diagnostisert i henhold til WHO 2022-klassifiseringen og tidligere ubehandlet med unntak av hydroksyurea. ATRA-forbehandling for mistenkt APL i mindre enn 5 dager er tillatt. Kvalifiserte pasienter med AML som oppstår fra en antecedent hematologisk sykdom (AHD) inkludert MDS, kan ha blitt behandlet for sin tidligere hematologiske sykdom (bortsett fra allogen transplantasjon).
• Pasienter må være ≥ 18 og < 75 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ytelsesstatus på 0 til 2.
• Tilstedeværelse av FLT3-ITD og/eller TKD mutasjon(er) OG NPM1 mutasjon i benmarg eller perifert blod

• Bare doseeskaleringsfase: Tilstedeværelse av noen av følgende genetiske egenskaper for ugunstig risiko:

  • 2022 ELN uønskede risiko genetiske egenskaper:

    • t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214
    • t(v;11q23.3)/KMT2A-omorganisert
    • t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1
    • t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP
    • inv(3)(q21.3q26.2) eller t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1)
    • t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-omorganisert
    • -5 eller del(5q); -7; -17/abn(17p)
    • Kompleks karyotype, monosomal karyotype
    • Mutasjoner i ett av disse genene: ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 og/eller ZRSR2
    • Mutert TP53
  • NPM1 + FLT3-ITD + DNMT3A mutasjon
• LVEF ≥ 50 % ved MUGA eller ECHO ved screening.
• Tilstrekkelig nyrefunksjon som vist ved en beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min; bestemt av Cockcroft Gault-formelen.

• Tilstrekkelig leverfunksjon som demonstrert av:

  • aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN*
  • alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5× ULN*
  • total bilirubin ≤ 1,5 × ULN* * Med mindre det vurderes på grunn av involvering av leukemiske organer. Merk: Personer med Gilberts syndrom kan ha en total bilirubin > 1,5 × ULN per diskusjon med sponsor-etterforskeren
• Oppløsning av bivirkninger fra tidligere medikamentell behandling (som hydroksyurea) til ≤ grad 1
• Kvalifisert for intensiv cytarabin/daunorubicin (7+3) kjemoterapi basert på vurdering fra behandlende lege.
• Mannlige forsøkspersoner må godta å avstå fra ubeskyttet sex og sæddonasjon fra den første studiemedikamentadministrasjonen til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
• Kvinner i fertil alder (dvs. ikke postmenopausale på minst 1 år eller ikke kirurgisk sterile) må ha negative resultater ved en serum- eller uringraviditetstest utført innen 7 dager etter dag 1.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. (Det oppfordres til å gi samtykke på så mange språk som mulig)

• Konsolidering bør skje mellom 1-4 uker etter gjenoppretting etter induksjon og remisjon (må bekreftes av laboratorier for å dokumentere maksimal respons) er etablert. Forsøkspersonene vil motta middels intensitet cytarabin-basert konsolidering i kombinasjon med midostaurin og revumenib dersom følgende kriterier er oppfylt.

  • en induksjonsrespons < 5 % blaster i benmargen og ANC >1000 og PLT >75 000 som det sendes inn dokumentert banerapport for.
  • tilstrekkelig passform (ytelsesstatus <3)
  • oppløsning av eventuelle bivirkninger til ikke høyere enn grad 1 alvorlighetsgrad

Ekskluderingskriterier:

• Personen har akutt promyelocytisk leukemi, inversjon (16), t(8;21) AML som beskrevet nedenfor. Kontakt sponsor-etterforsker med spørsmål. Inversjon 16 og t(8;21): CBF-kromosomavvik kan vurderes ved molekylær (PCR), metafase cytogenetikk eller FISH.
• Personen har kjent aktiv CNS-engasjement med AML.
• Forsøkspersonen har fått en sterk CYP3A4-induktor (VEDLEGG C) innen 7 dager før oppstart av studiebehandling
• Sterke CYP3A4-hemmere (VEDLEGG C) er kontraindisert bortsett fra sterke CYP3A4-hemmere antifungale azolmedisiner (systemisk itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol). For sterke CYP3A4-hemmere antifungale azolmedisiner, må startdosen av revumenib justeres (tabell 1).
• QTc med Fridericias korreksjon [QTcF]) > 450 msek. Legemidler som forlenger QTc bør unngås hvis mulig. En liste over vanlige QTc-forlengende legemidler og alternativer som ikke er QTc-forlengende finnes i APPENDIKS D.
• Personen har testet positivt for HIV (på grunn av potensiell medikament-legemiddelinteraksjon mellom antiretrovirale medisiner og midostaurin/revumenib). Merk: HIV-testing er ikke nødvendig.
• Personen er kjent for å være positiv for hepatitt B- eller C-infeksjon med unntak av de med en uoppdagbar virusmengde innen 3 måneder. (Hepatitt B- eller C-testing er ikke nødvendig). Personer med serologiske bevis på tidligere vaksinasjon mot HBV [dvs. HBs Ag- og antiHBs+] er tillatt.
• Forsøkspersonen har konsumert grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner) eller Star fruit innen 3 dager før oppstart av studiebehandling.
• Personen har en kardiovaskulær funksjonshemming status i New York Heart Association klasse ≥ 2. Klasse 2 er definert som hjertesykdom der pasienter er komfortable i hvile, men vanlig fysisk aktivitet resulterer i tretthet, hjertebank, dyspné eller anginasmerter.
• Forsøkspersonen har en betydelig historie med nyre-, nevrologisk, psykiatrisk, endokrinologisk, metabolsk, immunologisk, lever-, kardiovaskulær sykdom eller enhver annen medisinsk tilstand som etter etterforskerens oppfatning ville ha negativ innvirkning på hans/hennes deltakelse i denne studien.
• Personen har kronisk luftveissykdom som krever kontinuerlig oksygenbruk.
• Personen har et malabsorpsjonssyndrom eller en annen tilstand som utelukker enteral administreringsvei.
• Forsøkspersonen viser bevis på andre klinisk signifikante ukontrollerte tilstand(er), inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert systemisk infeksjon.

• Emnet har en historie med andre maligniteter før studiestart, med unntak av:

  • Tilstrekkelig behandlet in situ karsinom i livmorhalsen eller karsinom in situ av bryst;
  • Basalcellekarsinom i huden eller lokalisert plateepitelkarsinom i huden;
  • Tidligere malignitet begrenset og kirurgisk reseksjonert (eller behandlet med andre modaliteter) med kurativ hensikt.
  • Tidligere maligniteter behandlet med (kirurgi +/- kjemoterapi +/- stråling) som har holdt seg sykdomsfri i minst to år etter avsluttet terapi
• Person behandlet med noen form for kjemoterapi, immunterapi eller etterforskningsmiddel innen 1 måned etter registrering.
• Pasienter som tidligere har vært utsatt for en meninhemmer.