Phase-I-Studie mit Revumenib in Kombination mit 7+3+Midostaurin

Einschlusskriterien:

• Patienten mit AML, die gemäß der WHO-Klassifikation 2022 neu diagnostiziert wurden und zuvor mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff nicht behandelt wurden. Eine ATRA-Vorbehandlung bei Verdacht auf APL für weniger als 5 Tage ist zulässig. Geeignete Patienten mit AML aufgrund einer vorausgegangenen hämatologischen Erkrankung (AHD), einschließlich MDS, wurden möglicherweise wegen ihrer früheren hämatologischen Erkrankung behandelt (mit Ausnahme einer allogenen Transplantation).
• Die Patienten müssen ≥ 18 und < 75 Jahre alt sein.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0 bis 2.
• Vorhandensein einer FLT3-ITD- und/oder TKD-Mutation(en) UND einer NPM1-Mutation im Knochenmark oder peripheren Blut

• Nur Dosissteigerungsphase: Vorliegen eines der folgenden genetischen Risikomerkmale:

  • Genetische Merkmale des unerwünschten Risikos des ELN 2022:

    • t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214
    • t(v;11q23.3)/KMT2A-neu angeordnet
    • t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1
    • t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP
    • inv(3)(q21.3q26.2) oder t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1)
    • t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-neu angeordnet
    • -5 oder del(5q); -7; -17/abn(17p)
    • Komplexer Karyotyp, monosomaler Karyotyp
    • Mutationen in einem dieser Gene: ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 und/oder ZRSR2
    • Mutiertes TP53
  • NPM1 + FLT3-ITD + DNMT3A-Mutation
• LVEF ≥ 50 % laut MUGA oder ECHO beim Screening.
• Ausreichende Nierenfunktion, nachgewiesen durch eine berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min; bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Formel.

• Ausreichende Leberfunktion, nachgewiesen durch:

  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN*
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5× ULN*
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN* * Sofern nicht aufgrund einer leukämischen Organbeteiligung berücksichtigt. Hinweis: Probanden mit Gilbert-Syndrom können pro Gespräch mit dem Sponsor-Untersucher einen Gesamtbilirubinwert von > 1,5 × ULN haben
• Abklingen der Nebenwirkungen einer vorherigen medikamentösen Therapie (z. B. Hydroxyharnstoff) auf ≤ Grad 1
• Anspruch auf eine intensive Chemotherapie mit Cytarabin/Daunorubicin (7+3), basierend auf der Meinung des behandelnden Arztes.
• Männliche Probanden müssen zustimmen, von der ersten Verabreichung des Studienmedikaments bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf ungeschützten Sex und Samenspenden zu verzichten.
• Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. nicht seit mindestens einem Jahr postmenopausal oder nicht chirurgisch unfruchtbar) müssen innerhalb von 7 Tagen nach Tag 1 ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests im Serum oder Urin aufweisen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. (Die Bereitstellung von Einwilligungen in möglichst vielen Sprachen wird empfohlen.)

• Die Konsolidierung sollte zwischen 1 und 4 Wochen nach der Erholung der Anzahl nach Induktion und Remission (muss von Laboren bestätigt werden, um die maximale Reaktion zu dokumentieren) erfolgen. Die Probanden erhalten eine Cytarabin-basierte Konsolidierung mittlerer Intensität in Kombination mit Midostaurin und Revumenib, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind.

  • eine Induktionsreaktion < 5 % Blasten im Knochenmark und ANC > 1000 und PLT > 75000, für die ein dokumentierter Pfadbericht eingereicht wird.
  • ausreichend fit (Leistungsstatus <3)
  • Abklingen etwaiger Nebenwirkungen bis zum Schweregrad 1

Ausschlusskriterien:

• Das Subjekt leidet an akuter Promyelozytärer Leukämie, Inversion (16), t(8;21) AML, wie unten beschrieben. Bei Fragen wenden Sie sich an den Sponsor-Investigator. Inversion 16 und t(8;21): CBF-Chromosomenanomalien können durch molekulare (PCR), Metaphasenzytogenetik oder FISH beurteilt werden.
• Der Patient hat eine aktive ZNS-Beteiligung an AML.
• Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen starken CYP3A4-Induktor (ANHANG C) erhalten
• Starke CYP3A4-Inhibitoren (ANHANG C) sind kontraindiziert, mit Ausnahme starker CYP3A4-Inhibitoren und antimykotischer Azol-Medikamente (systemisches Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol). Bei antimykotischen Azol-Medikamenten mit starkem CYP3A4-Inhibitor muss die Anfangsdosis von Revumenib angepasst werden (Tabelle 1).
• QTc mit Fridericia-Korrektur [QTcF]) > 450 ms. QTc-verlängernde Medikamente sollten nach Möglichkeit vermieden werden. Eine Liste gängiger QTc-verlängernder Medikamente und Alternativen, die nicht QTc-verlängernd sind, finden Sie in ANHANG D.
• Der Proband wurde positiv auf HIV getestet (aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen zwischen antiretroviralen Medikamenten und Midostaurin/Revumenib). Hinweis: Ein HIV-Test ist nicht erforderlich.
• Es ist bekannt, dass die Person positiv auf eine Hepatitis-B- oder C-Infektion ist, mit Ausnahme derjenigen, bei denen innerhalb von 3 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast vorliegt. (Ein Hepatitis-B- oder C-Test ist nicht erforderlich.) Probanden mit serologischem Nachweis einer vorherigen Impfung gegen HBV [d. h. HBs Ag- und AntiHBs+] sind zugelassen.
• Der Proband hat innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrüchte konsumiert.
• Der Proband hat einen kardiovaskulären Behinderungsstatus der New York Heart Association-Klasse ≥ 2. Klasse 2 ist als Herzerkrankung definiert, bei der sich Patienten in Ruhe wohl fühlen, normale körperliche Aktivität jedoch zu Müdigkeit, Herzklopfen, Atemnot oder Angina pectoris-Schmerzen führt.
• Das Subjekt hat eine signifikante Vorgeschichte von Nieren-, neurologischen, psychiatrischen, endokrinologischen, metabolischen, immunologischen, hepatischen, kardiovaskulären Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes seine/ihre Teilnahme an dieser Studie beeinträchtigen würden.
• Das Subjekt leidet an einer chronischen Atemwegserkrankung, die eine kontinuierliche Sauerstoffzufuhr erfordert.
• Das Subjekt hat ein Malabsorptionssyndrom oder eine andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt.
• Das Subjekt weist Hinweise auf andere klinisch bedeutsame unkontrollierte Erkrankungen auf, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte systemische Infektionen.

• Der Proband hatte vor Studienbeginn eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von:

  • Angemessen behandeltes In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder Karzinom in situ der Brust;
  • Basalzellkarzinom der Haut oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut;
  • Früheres Malignom wird mit kurativer Absicht eingegrenzt und chirurgisch entfernt (oder mit anderen Modalitäten behandelt).
  • Frühere bösartige Erkrankungen, die mit (Operation +/- Chemotherapie +/- Bestrahlung) behandelt wurden und nach Abschluss der Therapie mindestens zwei Jahre lang krankheitsfrei geblieben sind
• Proband, der innerhalb eines Monats nach der Einschreibung mit irgendeiner Form von Chemotherapie, Immuntherapie oder Prüfpräparat behandelt wurde.
• Patienten, die zuvor einem Menininhibitor ausgesetzt waren.