Revumenib联合7+3+Midostaurin的I期试验

纳入标准：

• 根据 WHO 2022 分类新诊断的 AML 患者，且既往未接受过除羟基脲治疗外的治疗。 允许对疑似 APL 进行少于 5 天的 ATRA 预处理。 因既往血液病 (AHD) 包括 MDS 引起的符合资格的 AML 患者可能已接受过既往血液病治疗（同种异体移植除外）。
• 患者年龄必须≥ 18 岁且< 75 岁。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 2。
• 骨髓或外周血中存在 FLT3-ITD 和/或 TKD 突变以及 NPM1 突变

• 仅剂量递增阶段：存在以下任何不利风险遗传特征：

  • 2022 ELN 不良风险遗传特征：

    • t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214
    • t(v;11q23.3)/KMT2A-重排
    • t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1
    • t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP
    • inv(3)(q21.3q26.2) 或 t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2、MECOM(EVI1)
    • t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-重排
    • -5或del(5q)； -7; -17/abn(17p)
    • 复杂核型、单体核型
    • 以下基因之一发生突变：ASXL1、BCOR、EZH2、RUNX1、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1 和/或 ZRSR2
    • 突变的TP53
  • NPM1 + FLT3-ITD + DNMT3A 突变
• 筛查时通过 MUGA 或 ECHO 检测得出 LVEF ≥ 50%。
• 计算出的肌酐清除率≥ 60 mL/min 证明肾功能充足；由 Cockcroft Gault 公式确定。

• 肝功能充足，如下所示：

  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN*
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5× ULN*
  • 总胆红素 ≤ 1.5 × ULN* * 除非考虑到白血病器官受累。 注意：患有吉尔伯特综合征的受试者每次与申办者-研究者讨论时总胆红素可能 > 1.5 × ULN
• 先前药物治疗（如羟基脲）的不良反应已消退至 ≤ 1 级
• 根据治疗医生的意见，适合接受强化阿糖胞苷/柔红霉素 (7+3) 化疗。
• 男性受试者必须同意从最初的研究药物给药开始直至最后一次研究药物给药后 90 天期间避免无保护的性行为和精子捐赠。
• 有生育能力的女性（即绝经后至少 1 年未绝经或未进行绝育手术）必须在第 1 天后 7 天内进行血清或尿液妊娠测试，结果为阴性。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。 （鼓励以尽可能多的语言提供同意书）

• 巩固应在诱导和缓解（必须由实验室确认以记录最大反应）建立后计数恢复后 1-4 周内发生。 如果满足以下标准，受试者将接受中等强度的基于阿糖胞苷的巩固治疗，并联合米多妥林和瑞维美尼。

  • 骨髓中的诱导反应 < 5% 原始细胞且 ANC > 1000 且 PLT > 75000，并提交记录路径报告。
  • 足够适合（性能状态<3）
  • 任何不良反应的严重程度不超过 1 级

排除标准：

• 受试者患有急性早幼粒细胞白血病、倒位(16)、t(8;21) AML，如下所述。 如有疑问，请联系申办者-研究者。 倒置 16 和 t(8;21)：CBF 染色体异常可通过分子 (PCR)、中期细胞遗传学或 FISH 进行评估。
• 已知对象已知患有急性髓性白血病（AML）的中枢神经系统（CNS）活动。
• 受试者在开始研究治疗前 7 天内接受过强效 CYP3A4 诱导剂（附录 C）
• 除强效 CYP3A4 抑制剂抗真菌唑类药物（全身伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康​​唑）外，禁用强 CYP3A4 抑制剂（附录 C）。 对于强效 CYP3A4 抑制剂抗真菌唑类药物，必须调整瑞维美尼的起始剂量（表 1）。
• 使用弗里德里西亚校正的 QTc [QTcF]) > 450 毫秒。 如果可能，应避免使用延长 QTc 的药物。 附录 D 列出了常见 QTc 延长药物和非 QTc 延长替代品。
• 受试者的 HIV 检测呈阳性（由于抗逆转录病毒药物和 Midostaurin/revumenib 之间潜在的药物相互作用）。注意：不需要进行 HIV 检测。
• 已知受试者乙型或丙型肝炎感染呈阳性，但 3 个月内病毒载量无法检测到的除外。 （不需要乙型或丙型肝炎检测）。 允许具有先前接种过 HBV [即 HBs Ag- 和 antiHBs+] 的血清学证据的受试者。
• 受试者在开始研究治疗前 3 天内食用过葡萄柚、葡萄柚制品、塞维利亚橙子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）或杨桃。
• 受试者的心血管功能障碍状态为纽约心脏协会≥2级。2级定义为患者在休息时感到舒适，但普通体力活动会导致疲劳、心悸、呼吸困难或心绞痛的心脏病。
• 受试者有明显的肾脏、神经、精神病、内分泌、代谢、免疫、肝脏、心血管疾病病史，或研究者认为会对他/她参与本研究产生不利影响的任何其他医疗状况。
• 对象患有慢性呼吸道疾病，需要持续吸氧。
• 受试者患有吸收不良综合征或其他妨碍肠内给药途径的病症。
• 受试者表现出其他临床上显着的不受控制的病症的证据，包括但不限于不受控制的全身感染。

• 受试者在进入研究之前有其他恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

  • 宫颈原位癌或乳腺癌原位癌得到充分治疗；
  • 皮肤基底细胞癌或局部皮肤鳞状细胞癌；
  • 既往恶性肿瘤已被限制并通过手术切除（或用其他方式治疗）以达到治愈目的。
  • 既往接受过（手术+/-化疗+/-放射）治疗的恶性肿瘤，且在治疗完成后至少两年内保持无病状态
• 入组后 1 个月内接受过任何形式的化疗、免疫疗法或研究药物治疗的受试者。
• 先前接触过 menin 抑制剂的患者。