Фаза I исследования Ревумениба в комбинации с 7+3+мидостаурином

Критерии включения:

• Пациенты с ОМЛ, которым впервые был поставлен диагноз в соответствии с Классификацией ВОЗ 2022 года и ранее не лечились, за исключением гидроксимочевины. Разрешается предварительное лечение ATRA при подозрении на ОПЛ в течение менее 5 дней. Подходящие пациенты с ОМЛ, возникшим в результате предшествующего гематологического заболевания (АГБ), включая МДС, могли лечиться по поводу предшествующего гематологического заболевания (за исключением аллогенной трансплантации).
• Пациенты должны быть ≥ 18 и < 75 лет.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG). Статус работоспособности от 0 до 2.
• Наличие мутации FLT3-ITD и/или TKD И мутации NPM1 в костном мозге или периферической крови

• Только на этапе повышения дозы: Наличие любой из следующих генетических характеристик неблагоприятного риска:

  • Генетические особенности неблагоприятного риска ELN 2022 года:

    • t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214
    • t(v;11q23.3)/KMT2A-перегруппированный
    • t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1
    • t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP
    • inv(3)(q21.3q26.2) или t(3;3)(q21.3;q26.2)/ ГАТА2, МЕКОМ(ЭВИ1)
    • t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-перестановка
    • -5 или del(5q); -7; -17/абн(17п)
    • Сложный кариотип, моносомный кариотип
    • Мутации в любом из этих генов: ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 и/или ZRSR2.
    • Мутировавший TP53
  • NPM1 + FLT3-ITD + мутация DNMT3A
• ФВ ЛЖ ≥ 50% по данным MUGA или ECHO при скрининге.
• Адекватная функция почек, о чем свидетельствует расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин; определяется по формуле Кокрофта-Голта.

• Адекватная функция печени подтверждается:

  • аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН*
  • аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5× ВГН*
  • общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН* * Если не считать, что это связано с поражением органов лейкемией. Примечание. У субъектов с синдромом Жильбера общий билирубин может быть > 1,5 × ВГН при обсуждении со спонсором-исследователем.
• Разрешение побочных реакций на предшествующую лекарственную терапию (например, гидроксимочевину) до степени ≤ 1.
• По мнению лечащего врача, допускается интенсивная химиотерапия цитарабином/даунорубицином (7+3).
• Субъекты мужского пола должны согласиться воздерживаться от незащищенного секса и донорства спермы с момента первоначального приема исследуемого препарата в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Женщины детородного возраста (т. е. не находящиеся в постменопаузе в течение как минимум 1 года или не хирургически стерильные) должны иметь отрицательные результаты теста на беременность в сыворотке или моче, проведенного в течение 7 дней с первого дня.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии. (Поощряется предоставление согласия на как можно большем количестве языков)

• Консолидация должна произойти через 1–4 недели после восстановления количества после индукции и установления ремиссии (должна быть подтверждена лабораторными исследованиями для документирования максимального ответа). Субъекты будут получать консолидацию средней интенсивности на основе цитарабина в сочетании с мидостаурином и ревуменибом, если выполняются следующие критерии.

  • индукционный ответ < 5% бластов в костном мозге и АНК >1000 и PLT >75000, для которых представлен документированный отчет о ходе заболевания.
  • достаточно здоров (статус работоспособности <3)
  • разрешение любых побочных реакций до степени тяжести не выше 1

Критерий исключения:

• У субъекта острый промиелоцитарный лейкоз, инверсия (16), t(8;21) ОМЛ, как описано ниже. С вопросами обращайтесь к Спонсору-Исследователю. Инверсия 16 и t(8;21): Хромосомные аномалии CBF можно оценить с помощью молекулярного (ПЦР), метафазного цитогенетического анализа или FISH.
• Субъекту известно активное поражение ЦНС при ОМЛ.
• Субъект получил сильный индуктор CYP3A4 (ПРИЛОЖЕНИЕ C) в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
• Сильные ингибиторы CYP3A4 (ПРИЛОЖЕНИЕ C) противопоказаны, за исключением сильных противогрибковых препаратов-ингибиторов CYP3A4 (системный итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол). При применении сильных противогрибковых азоловых препаратов, ингибиторов CYP3A4, необходимо корректировать начальную дозу ревумениба (таблица 1).
• QTc с использованием коррекции Фридериции [QTcF]) > 450 мс. По возможности следует избегать применения препаратов, удлиняющих интервал QTc. Список распространенных препаратов, удлиняющих интервал QTc, и альтернатив, не удлиняющих интервал QTc, можно найти в ПРИЛОЖЕНИИ D.
• Тест субъекта дал положительный результат на ВИЧ (из-за потенциального лекарственного взаимодействия между антиретровирусными препаратами и мидостаурином/ревуменибом). Примечание: тестирование на ВИЧ не требуется.
• Известно, что у субъекта положительный результат на инфекцию гепатита B или C, за исключением лиц, у которых вирусная нагрузка не определялась в течение 3 месяцев. (Тестирование на гепатит B или C не требуется). Допускаются субъекты с серологическими доказательствами предшествующей вакцинации против ВГВ (т. е. HBs Ag- и антиHBs+).
• Субъект употреблял грейпфрут, продукты из грейпфрута, севильские апельсины (включая мармелад, содержащий севильские апельсины) или карамболу в течение 3 дней до начала исследуемого лечения.
• Субъект имеет статус сердечно-сосудистой инвалидности класса ≥ 2 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Класс 2 определяется как сердечное заболевание, при котором пациенты чувствуют себя комфортно в состоянии покоя, но обычная физическая активность приводит к утомляемости, сердцебиению, одышке или ангинозным болям.
• Субъект имеет в анамнезе значительные почечные, неврологические, психиатрические, эндокринологические, метаболические, иммунологические, печеночные, сердечно-сосудистые заболевания или любое другое заболевание, которое, по мнению исследователя, может отрицательно повлиять на его/ее участие в этом исследовании.
• У субъекта хроническое респираторное заболевание, требующее постоянного использования кислорода.
• У субъекта синдром мальабсорбции или другое состояние, исключающее энтеральный путь введения.
• У субъекта имеются признаки другого клинически значимого неконтролируемого состояния(й), включая, помимо прочего, неконтролируемую системную инфекцию.

• До включения в исследование у субъекта в анамнезе были другие злокачественные новообразования, за исключением:

  • Адекватно вылеченная карцинома шейки матки in situ или карцинома молочной железы in situ;
  • Базальноклеточный рак кожи или локализованный плоскоклеточный рак кожи;
  • Предыдущее злокачественное новообразование было ограничено и удалено хирургическим путем (или лечилось другими методами) с лечебной целью.
  • Предыдущие злокачественные новообразования, пролеченные с помощью (хирургического вмешательства +/- химиотерапии +/- лучевой терапии), которые оставались свободными от болезни в течение как минимум двух лет после завершения терапии.
• Субъект получал любую форму химиотерапии, иммунотерапии или исследующего агента в течение 1 месяца с момента включения.
• Пациенты, ранее принимавшие ингибиторы менина.