Ensayo de fase I de revumenib en combinación con 7+3+midostaurina

Criterios de inclusión:

• Pacientes con leucemia mieloide aguda recién diagnosticados según la clasificación de la OMS 2022 y que no hayan recibido tratamiento previo, excepto hidroxiurea. Se permite el tratamiento previo con ATRA para sospecha de APL durante menos de 5 días. Los pacientes elegibles con AML que surge de una enfermedad hematológica (AHD) previa, incluido MDS, pueden haber sido tratados por su enfermedad hematológica previa (excepto para el trasplante alogénico).
• Los pacientes deben tener ≥ 18 y < 75 años.
• Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) Estado funcional de 0 a 2.
• Presencia de mutaciones FLT3-ITD y/o TKD Y mutación NPM1 en la médula ósea o sangre periférica

• Sólo fase de aumento de dosis: Presencia de cualquiera de las siguientes características genéticas de riesgo adverso:

  • Características genéticas de riesgo adverso del ELN 2022:

    • t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214
    • t(v;11q23.3)/KMT2A-reordenado
    • t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1
    • t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP
    • inv(3)(q21.3q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1)
    • t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-reordenado
    • -5 o del(5q); -7; -17/abn(17p)
    • Cariotipo complejo, cariotipo monosomal.
    • Mutaciones en cualquiera de estos genes: ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 y/o ZRSR2
    • TP53 mutado
  • Mutación NPM1 + FLT3-ITD + DNMT3A
• FEVI ≥ 50% por MUGA o ECHO en el momento del cribado.
• Función renal adecuada demostrada por un aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min; determinado por la fórmula de Cockcroft Gault.

• Función hepática adecuada demostrada por:

  • aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN*
  • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5× LSN*
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN* * A menos que se considere debido a afectación de órganos leucémicos. Nota: Los sujetos con síndrome de Gilbert pueden tener una bilirrubina total > 1,5 × LSN por conversación con el patrocinador-investigador.
• Resolución de reacciones adversas al tratamiento farmacológico previo (como hidroxiurea) hasta ≤ grado 1
• Elegible para quimioterapia intensiva con citarabina/daunorrubicina (7+3) según la opinión del médico tratante.
• Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales sin protección y de donar esperma desde la administración inicial del fármaco del estudio hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres en edad fértil (es decir, no posmenopáusicas durante al menos 1 año o no quirúrgicamente estériles) deben tener resultados negativos en una prueba de embarazo en suero u orina realizada dentro de los 7 días posteriores al día 1.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. (Se recomienda proporcionar consentimientos en tantos idiomas como sea posible)

• La consolidación debe ocurrir entre 1 y 4 semanas después de la recuperación del recuento después de que se establezca la inducción y la remisión (debe ser confirmada por laboratorios para documentar la respuesta máxima). Los sujetos recibirán una consolidación basada en citarabina de intensidad media en combinación con midostaurina y revumenib si se cumplen los siguientes criterios.

  • una respuesta de inducción <5% de blastos en la médula ósea y ANC >1000 y PLT >75000 para quienes se presenta un informe de trayectoria documentado.
  • suficientemente en forma (estado funcional <3)
  • resolución de cualquier reacción adversa que no supere el grado 1 de gravedad

Criterio de exclusión:

• El sujeto tiene leucemia promielocítica aguda, inversión (16), LMA t(8;21) como se describe a continuación. Comuníquese con el patrocinador-investigador si tiene preguntas. Inversión 16 y t(8;21): las anomalías cromosómicas del FSC pueden evaluarse mediante citogenética molecular (PCR), metafase o FISH.
• El sujeto tiene una participación activa del SNC conocida en la AML.
• El sujeto ha recibido un inductor potente de CYP3A4 (APÉNDICE C) dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Los inhibidores potentes de CYP3A4 (APÉNDICE C) están contraindicados, excepto los medicamentos antifúngicos con inhibidores potentes de CYP3A4 (itraconazol sistémico, ketoconazol, posaconazol, voriconazol). Para los medicamentos antifúngicos azol inhibidores potentes de CYP3A4, se debe ajustar la dosis inicial de revumenib (Tabla 1).
• QTc usando la corrección de Fridericia [QTcF]) > 450 mseg. Si es posible, se deben evitar los fármacos que prolongan el QTc. En el APÉNDICE D se puede encontrar una lista de medicamentos comunes que prolongan el QTc y alternativas que no prolongan el QTc.
• El sujeto dio positivo en la prueba del VIH (debido a una posible interacción farmacológica entre los medicamentos antirretrovirales y midostaurina/revumenib). Nota: No se requiere prueba de VIH.
• Se sabe que el sujeto tiene infección por hepatitis B o C con la excepción de aquellos con una carga viral indetectable dentro de los 3 meses. (No se requieren pruebas de hepatitis B o C). Se permiten sujetos con evidencia serológica de vacunación previa contra el VHB [es decir, HBs Ag- y antiHBs+].
• El sujeto ha consumido pomelo, productos de pomelo, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene un estado de discapacidad cardiovascular de clase ≥ 2 de la New York Heart Association. La clase 2 se define como una enfermedad cardíaca en la que los pacientes se sienten cómodos en reposo pero la actividad física ordinaria produce fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso.
• El sujeto tiene antecedentes importantes de enfermedad renal, neurológica, psiquiátrica, endocrinológica, metabólica, inmunológica, hepática, cardiovascular o cualquier otra afección médica que, en opinión del investigador, afectaría negativamente su participación en este estudio.
• El sujeto tiene una enfermedad respiratoria crónica que requiere el uso continuo de oxígeno.
• El sujeto tiene un síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración enteral.
• El sujeto muestra evidencia de otras condiciones no controladas clínicamente significativas que incluyen, entre otras, una infección sistémica no controlada.

• El sujeto tiene antecedentes de otras neoplasias malignas antes de ingresar al estudio, con la excepción de:

  • Carcinoma in situ de cuello uterino o carcinoma in situ de mama adecuadamente tratado;
  • Carcinoma de células basales de piel o carcinoma de células escamosas localizado de piel;
  • Neoplasia maligna previa confinada y resecada quirúrgicamente (o tratada con otras modalidades) con intención curativa.
  • Neoplasias malignas previas tratadas con (cirugía+/- quimioterapia+/- radiación) que han permanecido libres de enfermedad durante al menos dos años después de completar la terapia
• Sujeto tratado con cualquier forma de quimioterapia, inmunoterapia o agente de investigación dentro del mes posterior a la inscripción.
• Pacientes que hayan tenido exposición previa a un inhibidor de la menina.