Fázisú Revumenib 7+3+Midostaurinnal kombinációban végzett vizsgálata

Bevételi kritériumok:

• A WHO 2022 osztályozása szerint újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő betegek, akiket korábban nem kezeltek, kivéve a hidroxi-karbamidot. Az ATRA-előkezelés 5 napnál rövidebb APL-gyanús esetek esetén megengedett. Előzetes hematológiai betegségből (AHD), ideértve az MDS-t is, a jogosult AML-ben szenvedő betegeket kezelték korábbi hematológiai betegségük miatt (kivéve az allogén transzplantációt).
• A betegeknek ≥ 18 és 75 év felettieknek kell lenniük.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) 0 és 2 közötti teljesítményállapot.
• FLT3-ITD és/vagy TKD mutáció(k) ÉS NPM1 mutáció jelenléte csontvelőben vagy perifériás vérben

• Csak a dózisemelési szakasz: Az alábbi káros kockázati genetikai jellemzők bármelyikének megléte:

  • 2022 ELN káros kockázati genetikai jellemzők:

    • t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214
    • t(v;11q23.3)/KMT2A-átrendezve
    • t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1
    • t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBP
    • inv(3)(q21.3q26.2) vagy t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1)
    • t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-átrendezve
    • -5 vagy del(5q); -7; -17/abn (17p)
    • Komplex kariotípus, monoszomális kariotípus
    • Mutációk ezen gének egyikében: ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 és/vagy ZRSR2
    • Mutált TP53
  • NPM1 + FLT3-ITD + DNMT3A mutáció
• LVEF ≥ 50% MUGA vagy ECHO által a szűréskor.
• Megfelelő vesefunkció, amelyet a számított kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc igazol; a Cockcroft Gault-képlet határozza meg.

• Megfelelő májműködés, amit a következők mutatnak:

  • aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN*
  • alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN*
  • összbilirubin ≤ 1,5 × ULN* * Hacsak nem leukémiás szervi érintettség miatt gondolják. Megjegyzés: A Gilbert-szindrómás alanyok összbilirubinszintje > 1,5 × ULN a szponzor-vizsgálóval folytatott megbeszélésenként
• A korábbi gyógyszeres terápia (például hidroxi-karbamid) mellékhatásainak ≤ 1-es fokozatra történő feloldása
• Intenzív citarabin/daunorubicin (7+3) kemoterápiára alkalmas a kezelőorvos véleménye alapján.
• A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a védekezés nélküli szextől és a spermiumok adományozásától a vizsgálati gyógyszer kezdeti beadása után a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig.
• A fogamzóképes korú (vagyis legalább 1 évig nem posztmenopauzás vagy műtétileg nem steril) nőknél az első naptól számított 7 napon belül végzett szérum- vagy vizelet terhességi tesztnek negatív eredményt kell adnia.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. (A hozzájárulások lehető legtöbb nyelven történő megadása javasolt)

• A konszolidációnak az indukció és a remisszió utáni szám helyreállítása után 1-4 hét között kell megtörténnie (a maximális válasz dokumentálásához ezt laboratóriumi vizsgálatoknak kell alátámasztania). Az alanyok közepes intenzitású citarabin-alapú konszolidációban részesülnek midostaurinnal és revumenibbel kombinálva, ha az alábbi kritériumok teljesülnek.

  • az indukciós válasz < 5% blastok a csontvelőben, és az ANC > 1000 és a PLT > 75 000, amelyre vonatkozóan dokumentált útvonaljelentést nyújtottak be.
  • megfelelően illeszkedik (teljesítmény állapota <3)
  • a mellékhatások 1-es súlyosságnál nem nagyobb mértékű megszűnése

Kizárási kritériumok:

• Az alany akut promielocitás leukémiában szenved, inverzió (16), t(8;21) AML, az alábbiak szerint. Kérdéseivel forduljon a szponzor-nyomozóhoz. 16. inverzió és t(8;21): A CBF kromoszóma-rendellenességeket molekuláris (PCR), metafázisos citogenetika vagy FISH segítségével lehet értékelni.
• Az alany ismert, hogy aktív központi idegrendszeri érintettsége van AML-ben.
• Az alany a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül erős CYP3A4 induktort kapott (C FÜGGELÉK)
• Az erős CYP3A4 gátlók (C. FÜGGELÉK) ellenjavallt, kivéve az erős CYP3A4 gátló gombaellenes azol típusú gyógyszereket (szisztémás itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol). Erős CYP3A4 gátló gombaellenes azol típusú gyógyszerek esetén a revumenib kezdő adagját módosítani kell (1. táblázat).
• QTc Fridericia-korrekcióval [QTcF]) > 450 msec. A QTc-t megnyújtó gyógyszereket lehetőség szerint kerülni kell. A gyakori QTc-megnyúlást okozó gyógyszerek és alternatívák listája, amelyek nem hosszabbítják meg a QTc-t, a D FÜGGELÉKBEN találhatók.
• Az alany HIV-tesztje pozitív lett (az antiretrovirális gyógyszerek és a midostaurin/revumenib közötti lehetséges gyógyszer-kölcsönhatás miatt). Megjegyzés: HIV-teszt nem szükséges.
• Az alanyról ismert, hogy hepatitis B vagy C fertőzésre pozitív, kivéve azokat, akiknél 3 hónapon belül nem volt kimutatható a vírusterhelés. (Hepatitis B vagy C vizsgálat nem szükséges). Azok az alanyok, akiknek szerológiai bizonyítéka szerint előzetesen HBV-oltást kaptak [azaz HBs Ag- és antiHBs+], megengedettek.
• Az alany a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 napon belül grapefruitot, grapefruittermékeket, sevillai narancsot (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt is) vagy csillaggyümölcsöt fogyasztott.
• Az alany szív- és érrendszeri fogyatékossága a New York Heart Association osztály ≥ 2. A 2. osztályt olyan szívbetegségként határozzák meg, amelyben a betegek jól érzik magukat a nyugalomban, de a szokásos fizikai tevékenység fáradtságot, szívdobogásérzést, nehézlégzést vagy anginás fájdalmat okoz.
• Az alanynak jelentős vese-, neurológiai, pszichiátriai, endokrinológiai, anyagcsere-, immunológiai, máj-, szív- és érrendszeri betegsége vagy bármely más olyan betegsége van, amely a vizsgáló véleménye szerint hátrányosan befolyásolná a vizsgálatban való részvételét.
• Az alany krónikus légúti betegségben szenved, amely folyamatos oxigénhasználatot igényel.
• Az alany malabszorpciós szindrómában vagy más olyan állapotban szenved, amely kizárja az enterális beadási módot.
• Az alany egyéb klinikailag jelentős kontrollálatlan állapot(ok)ra utal, beleértve, de nem kizárólagosan a kontrollálatlan szisztémás fertőzést.

• Az alanynak más rosszindulatú daganatai is szerepeltek a vizsgálatba való belépés előtt, kivéve:

  • Megfelelően kezelt méhnyak in situ karcinóma vagy in situ emlőkarcinóma;
  • Bőr bazálissejtes karcinóma vagy lokalizált bőrlaphámrák;
  • Korábbi rosszindulatú daganatok bezárása és műtéti eltávolítása (vagy más módszerekkel kezelt) gyógyító szándékkal.
  • Korábban kezelt rosszindulatú daganatok (műtét+/- kemoterápia+/- sugárzás), amelyek a terápia befejezése után legalább két évig betegségmentesek maradtak
• Az alany, akit kemoterápiával, immunterápiával vagy vizsgálati szerrel kezelnek a beiratkozást követő 1 hónapon belül.
• Olyan betegek, akik korábban meningátlóval kezeltek.