Studio di Fase I di Revumenib in combinazione con 7+3+Midostaurina

Criterio di inclusione:

• Pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi secondo la classificazione OMS 2022 e precedentemente non trattati ad eccezione dell'idrossiurea. È consentito il pretrattamento ATRA per sospetta APL per meno di 5 giorni. I pazienti eleggibili con leucemia mieloide acuta derivante da una malattia ematologica antecedente (AHD), inclusa la MDS, potrebbero essere stati trattati per la loro precedente malattia ematologica (ad eccezione del trapianto allogenico).
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 e < 75 anni.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status da 0 a 2.
• Presenza di mutazione(i) FLT3-ITD e/o TKD E mutazione NPM1 nel midollo osseo o nel sangue periferico

• Solo fase di aumento della dose: presenza di una qualsiasi delle seguenti caratteristiche genetiche di rischio avverso:

  • Caratteristiche genetiche del rischio avverso ELN 2022:

    • t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214
    • t(v;11q23.3)/KMT2A-riarrangiato
    • t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1
    • t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP
    • inv(3)(q21.3q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1)
    • t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-riarrangiato
    • -5 o del(5q); -7; -17/abn(17p)
    • Cariotipo complesso, cariotipo monosomale
    • Mutazioni in uno di questi geni: ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 e/o ZRSR2
    • TP53 mutato
  • Mutazione NPM1 + FLT3-ITD + DNMT3A
• LVEF ≥ 50% mediante MUGA o ECHO allo screening.
• Funzionalità renale adeguata dimostrata da una clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min; determinato dalla formula di Cockcroft Gault.

• Funzionalità epatica adeguata come dimostrata da:

  • aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN*
  • alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5× ULN*
  • bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN* * A meno che non sia considerato a causa del coinvolgimento di organi leucemici. Nota: i soggetti con sindrome di Gilbert possono avere una bilirubina totale > 1,5 × ULN secondo discussione con lo sperimentatore-sponsor
• Risoluzione delle reazioni avverse a una precedente terapia farmacologica (come l'idrossiurea) a ≤ grado 1
• Idoneo alla chemioterapia intensiva con citarabina/daunorubicina (7+3) in base al parere del medico curante.
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dal sesso non protetto e dalla donazione di sperma dalla somministrazione iniziale del farmaco in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Le donne in età fertile (vale a dire, non in postmenopausa da almeno 1 anno o non sterili chirurgicamente) devono avere risultati negativi mediante un test di gravidanza su siero o urina eseguito entro 7 giorni dal giorno 1.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. (È incoraggiato fornire i consensi nel maggior numero di lingue possibile)

• Il consolidamento dovrebbe avvenire tra 1 e 4 settimane dopo il recupero della conta dopo aver stabilito l'induzione e la remissione (deve essere confermata dai laboratori per documentare la risposta massima). I soggetti riceveranno un consolidamento a base di citarabina di media intensità in combinazione con midostaurina e revumenib se sono soddisfatti i seguenti criteri.

  • una risposta di induzione < 5% di blasti nel midollo osseo e ANC > 1.000 e PLT > 75.000 per i quali viene presentato un rapporto di percorso documentato.
  • sufficientemente in forma (performance status <3)
  • risoluzione di eventuali reazioni avverse con gravità non superiore al grado 1

Criteri di esclusione:

• Il soggetto è affetto da leucemia promielocitica acuta, leucemia mieloide acuta inversa (16), t(8;21), come descritto di seguito. Contatta lo sponsor-investigatore per eventuali domande. Inversione 16 e t(8;21): le anomalie cromosomiche CBF possono essere valutate mediante citogenetica molecolare (PCR), metafase o FISH.
• Il soggetto ha riscontrato un coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale nella leucemia mieloide acuta.
• Il soggetto ha ricevuto un potente induttore del CYP3A4 (APPENDICE C) entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Gli inibitori potenti del CYP3A4 (APPENDICE C) sono controindicati, ad eccezione dei farmaci azolici antifungini inibitori potenti del CYP3A4 (itraconazolo sistemico, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo). Per i farmaci azolici antifungini potenti inibitori del CYP3A4, la dose iniziale di revumenib deve essere aggiustata (Tabella 1).
• QTc utilizzando la correzione di Fridericia [QTcF]) > 450 msec. I farmaci che prolungano l’intervallo QTc dovrebbero essere evitati, se possibile. Un elenco dei comuni farmaci che prolungano l'intervallo QTc e delle alternative che non prolungano l'intervallo QTc è disponibile nell'APPENDICE D.
• Il soggetto è risultato positivo all'HIV (a causa di una potenziale interazione farmacologica tra farmaci antiretrovirali e Midostaurina/revumenib). Nota: il test HIV non è richiesto.
• È noto che il soggetto è positivo all'infezione da epatite B o C, ad eccezione di quelli con una carica virale non rilevabile entro 3 mesi. (Il test per l'epatite B o C non è richiesto). Sono ammessi soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione contro l'HBV [cioè HBs Ag- e antiHBs+].
• Il soggetto ha consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (inclusa marmellata contenente arance di Siviglia) o carambole nei 3 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• Il soggetto ha uno stato di disabilità cardiovascolare di classe New York Heart Association ≥ 2. La classe 2 è definita come una malattia cardiaca in cui i pazienti si sentono a proprio agio a riposo ma l'attività fisica ordinaria provoca affaticamento, palpitazioni, dispnea o dolore anginoso.
• Il soggetto ha una storia significativa di malattie renali, neurologiche, psichiatriche, endocrinologiche, metaboliche, immunologiche, epatiche, cardiovascolari o qualsiasi altra condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe influenzare negativamente la sua partecipazione a questo studio.
• Il soggetto ha una malattia respiratoria cronica che richiede l'uso continuo di ossigeno.
• Il soggetto presenta una sindrome da malassorbimento o un'altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale.
• Il soggetto mostra evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative, incluse, ma non limitate a, infezioni sistemiche incontrollate.

• Il soggetto ha una storia di altri tumori maligni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di:

  • Carcinoma in situ della cervice uterina o carcinoma in situ della mammella adeguatamente trattato;
  • Carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle;
  • Precedente tumore maligno confinato e asportato chirurgicamente (o trattato con altre modalità) con intento curativo.
  • Precedenti tumori maligni trattati con (chirurgia+/- chemioterapia+/- radiazioni) che sono rimasti liberi da malattia per almeno due anni dopo il completamento della terapia
• Soggetto trattato con qualsiasi forma di chemioterapia, immunoterapia o agente investigativo entro 1 mese dall'arruolamento.
• Pazienti che hanno avuto una precedente esposizione a un inibitore della menina.