7+3+미도스타우린과 결합한 레부메닙의 제1상 시험

포함 기준:

• WHO 2022 분류에 따라 새로 진단되었으며 이전에 수산화요소를 제외하고 치료받은 적이 없는 AML 환자. APL이 의심되는 경우 5일 미만의 ATRA 전처리가 허용됩니다. MDS를 포함한 선행 혈액 질환(AHD)으로 인해 발생한 AML에 적합한 환자는 이전의 혈액 질환에 대해 치료를 받았을 수 있습니다(동종 이식 제외).
• 환자는 18세 이상 75세 미만이어야 합니다.
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 성과 상태 0~2.
• 골수 또는 말초 혈액에 FLT3-ITD 및/또는 TKD 돌연변이 및 NPM1 돌연변이가 존재함

• 용량 증량 단계에만 해당: 다음과 같은 유해 위험 유전적 특성이 존재합니다.

  • 2022 ELN 유해 위험 유전적 특징:

    • t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214
    • t(v;11q23.3)/KMT2A-재배열
    • t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1
    • t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP
    • inv(3)(q21.3q26.2) 또는 t(3;3)(q21.3;q26.2)/ 가타2, MECOM(EVI1)
    • t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-재정렬
    • -5 또는 del(5q); -7; -17/abn(17p)
    • 복합 핵형, 단일염색체 핵형
    • ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 및/또는 ZRSR2 유전자 중 하나의 돌연변이
    • 돌연변이된 TP53
  • NPM1 + FLT3-ITD + DNMT3A 돌연변이
• 스크리닝 시 MUGA 또는 ECHO 기준 LVEF ≥ 50%.
• 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 60mL/분으로 입증된 적절한 신장 기능, Cockcroft Gault 공식에 의해 결정됩니다.

• 다음을 통해 입증된 적절한 간 기능:

  • 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) ≤ 2.5 × ULN*
  • 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 2.5× ULN*
  • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN* * 백혈병 장기 침범으로 인해 고려되지 않는 한. 참고: 길버트 증후군이 있는 피험자는 후원자-조사자와 논의할 때 총 빌리루빈이 1.5 × ULN을 초과할 수 있습니다.
• 이전 약물 치료(예: 수산화요소)에 대한 이상 반응이 1등급 이하로 해결되었습니다.
• 담당 의사의 소견에 따라 집중 시타라빈/다우노루비신(7+3) 화학요법을 받을 수 있습니다.
• 남성 피험자는 초기 연구 약물 투여부터 마지막 ​​연구 약물 투여 후 90일까지 보호되지 않은 성관계 및 정자 기증을 삼가는 데 동의해야 합니다.
• 가임기 여성(즉, 최소 1년 동안 폐경 상태가 아니거나 수술적으로 불임이 아닌 여성)은 1일차부터 7일 이내에 실시한 혈청 또는 소변 임신 검사에서 음성 결과가 나와야 합니다.
• 서면 동의서에 대한 이해 능력과 서명 의지. (가능한 한 많은 언어로 동의를 제공하는 것이 권장됩니다)

• 유도 및 완화(최대 반응을 문서화하려면 실험실에서 확인해야 함)가 확립된 후 카운트 회복 후 1~4주 사이에 통합이 이루어져야 합니다. 다음 기준이 충족되는 경우 대상자는 미도스타우린 및 레부메닙과 함께 중간 강도의 시타라빈 기반 강화를 받게 됩니다.

  • 골수에서 유도 반응 < 5% 폭발, 문서화된 경로 보고서가 제출된 ANC >1000 및 PLT >75000.
  • 충분히 적합함(수행 상태 <3)
  • 1등급 이하의 심각도로 모든 이상반응 해결

제외 기준:

• 피험자는 아래 설명된 급성 전골수성 백혈병, 역전(16), t(8;21) AML을 앓고 있습니다. 궁금한 사항은 후원자-조사자에게 문의하세요. 반전 16 및 t(8;21): CBF 염색체 이상은 분자(PCR), 중기 세포유전학 또는 FISH로 평가할 수 있습니다.
• 대상은 AML에 CNS가 적극적으로 관여한 것으로 알려져 있습니다.
• 피험자는 연구 치료 시작 전 7일 이내에 강력한 CYP3A4 유도제(부록 C)를 투여받았습니다.
• 강력한 CYP3A4 억제제(부록 C)는 강력한 CYP3A4 억제제 항진균성 아졸 약물(전신성 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸)을 제외하고는 금기입니다. 강력한 CYP3A4 억제제 항진균성 아졸 약물의 경우 레부메닙의 시작 용량을 조정해야 합니다(표 1).
• Fridericia 보정을 사용한 QTc[QTcF]) > 450msec. 가능하다면 QTc를 연장시키는 약물은 피해야 합니다. 일반적인 QTc 연장 약물 및 QTc 연장이 아닌 대체 약물 목록은 부록 D에서 확인할 수 있습니다.
• 피험자는 HIV 양성 반응을 보였습니다(항레트로바이러스 약물과 미도스타우린/레부메닙 간의 잠재적인 약물 상호 작용으로 인해). 참고: HIV 검사는 필요하지 않습니다.
• 피험자는 3개월 이내에 바이러스 수치가 검출되지 않는 경우를 제외하고는 B형 또는 C형 간염에 양성 반응을 보이는 것으로 알려져 있습니다. (B형 또는 C형 간염 검사는 필요하지 않습니다.) HBV(즉, HB Ag- 및 antiHBs+)에 대한 이전 백신 접종의 혈청학적 증거가 있는 피험자는 허용됩니다.
• 피험자는 연구 치료 시작 전 3일 이내에 자몽, 자몽 제품, 세비야 오렌지(세비야 오렌지를 함유한 마멀레이드 포함) 또는 스타프루트를 섭취했습니다.
• 피험자는 뉴욕 심장 협회 클래스 ≥ 2의 심혈관 장애 상태를 가지고 있습니다. 클래스 2는 환자가 쉴 때는 편안하지만 일반적인 신체 활동으로 인해 피로, 심계항진, 호흡곤란 또는 협심증 통증이 나타나는 심장 질환으로 정의됩니다.
• 피험자는 신장, 신경, 정신, 내분비, 대사, 면역, 간, 심혈관 질환 또는 연구자가 판단하기에 본 연구에 참여하는 데 부정적인 영향을 미칠 수 있는 기타 의학적 질환의 중요한 병력을 가지고 있습니다.
• 대상은 지속적인 산소 사용이 필요한 만성 호흡기 질환을 앓고 있습니다.
• 피험자는 장내 투여 경로를 방해하는 흡수 장애 증후군 또는 기타 상태를 가지고 있습니다.
• 대상은 조절되지 않는 전신 감염을 포함하되 이에 국한되지 않는 임상적으로 중요한 기타 조절되지 않는 상태(들)의 증거를 나타냅니다.

• 피험자는 연구 시작 전 다음을 제외하고 다른 악성 종양의 병력이 있습니다.

  • 자궁 경부의 상피내 암종 또는 유방의 상피내 암종을 적절하게 치료한 경우
  • 피부의 기저 세포 암종 또는 피부의 국소 편평 세포 암종;
  • 이전 악성종양은 치료 목적으로 제한되어 있고 외과적으로 절제되었습니다(또는 다른 양식으로 치료됨).
  • (수술+/- 화학요법+/- 방사선)로 치료받았으며 치료 완료 후 최소 2년 동안 질병이 없는 상태로 유지된 이전 악성종양
• 등록 후 1개월 이내에 모든 형태의 화학요법, 면역요법 또는 조사 제제로 치료를 받은 피험자.
• 이전에 메닌 억제제에 노출된 적이 있는 환자.