Fase I-onderzoek met Revumenib in combinatie met 7+3+Midostaurin

Inclusiecriteria:

• Patiënten met AML die nieuw zijn gediagnosticeerd volgens de WHO 2022-classificatie en niet eerder zijn behandeld, behalve voor hydroxyurea. ATRA-voorbehandeling voor vermoedelijke APL gedurende minder dan 5 dagen is toegestaan. Patiënten die in aanmerking komen met AML als gevolg van een voorafgaande hematologische ziekte (AHD), waaronder MDS, zijn mogelijk behandeld voor hun eerdere hematologische ziekte (behalve voor allogene transplantatie).
• Patiënten moeten ≥ 18 en < 75 jaar oud zijn.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 tot 2.
• Aanwezigheid van FLT3-ITD- en/of TKD-mutatie(s) EN NPM1-mutatie in beenmerg of perifeer bloed

• Alleen dosis-escalatiefase: Aanwezigheid van een van de volgende genetische risicokenmerken:

  • Genetische kenmerken van het ELN-nadelige risico voor 2022:

    • t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214
    • t(v;11q23.3)/KMT2A-herschikt
    • t(9;22)(q34,1;q11,2)/BCR::ABL1
    • t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP
    • inv(3)(q21.3q26.2) of t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1)
    • t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-herschikt
    • -5 of del(5q); -7; -17/abn(17p)
    • Complex karyotype, monosomaal karyotype
    • Mutaties in een van deze genen: ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 en/of ZRSR2
    • Gemuteerde TP53
  • NPM1 + FLT3-ITD + DNMT3A-mutatie
• LVEF ≥ 50% volgens MUGA of ECHO bij screening.
• Adequate nierfunctie zoals aangetoond door een berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min; bepaald door de Cockcroft Gault-formule.

• Adequate leverfunctie zoals aangetoond door:

  • aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 × ULN*
  • alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5× ULN*
  • totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN* * Tenzij overwogen vanwege betrokkenheid van leukemische organen. Opmerking: proefpersonen met het syndroom van Gilbert kunnen een totaal bilirubine > 1,5 x ULN hebben per gesprek met de sponsor-onderzoeker
• Resolutie van bijwerkingen na eerdere medicamenteuze behandeling (zoals hydroxyurea) tot ≤ graad 1
• Komt in aanmerking voor intensieve cytarabine/daunorubicine (7+3) chemotherapie op basis van de mening van de behandelende arts.
• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen zich te onthouden van onbeschermde seks en spermadonatie vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (d.w.z. niet postmenopauzaal gedurende ten minste 1 jaar of niet chirurgisch steriel) moeten negatieve resultaten behalen bij een serum- of urinezwangerschapstest die binnen 7 dagen na dag 1 wordt uitgevoerd.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen. (Het verstrekken van toestemmingen in zoveel mogelijk talen wordt aangemoedigd)

• Consolidatie zou moeten plaatsvinden tussen 1-4 weken nadat het tellingsherstel na inductie en remissie is vastgesteld (moet door het laboratorium worden bevestigd om de maximale respons te documenteren). Proefpersonen zullen op cytarabine gebaseerde consolidatie met gemiddelde intensiteit krijgen in combinatie met midostaurine en revumenib als aan de volgende criteria wordt voldaan.

  • een inductierespons < 5% blasten in het beenmerg en ANC >1000 en PLT >75000 voor wie een gedocumenteerd padrapport is ingediend.
  • voldoende fit (prestatiestatus <3)
  • het verdwijnen van eventuele bijwerkingen tot een ernst van niet meer dan graad 1

Uitsluitingscriteria:

• De patiënt heeft acute promyelocytische leukemie, inversie (16), t(8;21) AML, zoals hieronder beschreven. Neem bij vragen contact op met de sponsor-onderzoeker. Inversie 16 en t(8;21): CBF-chromosomale afwijkingen kunnen worden beoordeeld door moleculaire (PCR), metafase-cytogenetica of FISH.
• De proefpersoon heeft een actieve betrokkenheid van het CZS bij AML gekend.
• De proefpersoon heeft binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling een sterke CYP3A4-inductor (BIJLAGE C) gekregen
• Sterke CYP3A4-remmers (BIJLAGE C) zijn gecontra-indiceerd, behalve sterke CYP3A4-remmer antischimmelmedicijnen (systemisch itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol). Voor antischimmelmedicijnen met een sterke CYP3A4-remmer moet de startdosis van revumenib worden aangepast (Tabel 1).
• QTc met behulp van Fridericia's correctie [QTcF]) > 450 msec. Geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, moeten indien mogelijk worden vermeden. Een lijst met veelgebruikte QTc-verlengende medicijnen en alternatieven die het QTc-interval niet verlengen, kunt u vinden in BIJLAGE D.
• Proefpersoon is positief getest op HIV (vanwege mogelijke geneesmiddelinteractie tussen antiretrovirale medicijnen en Midostaurin/revumenib). Let op: HIV-testen zijn niet vereist.
• Het is bekend dat de patiënt positief is voor een hepatitis B- of C-infectie, met uitzondering van degenen met een niet-detecteerbare virale lading binnen 3 maanden. (Hepatitis B- of C-testen zijn niet vereist). Personen met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie tegen HBV [d.w.z. HBs Ag- en antiHBs+] zijn toegestaan.
• De proefpersoon heeft binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of Sterfruit geconsumeerd.
• De proefpersoon heeft een cardiovasculaire invaliditeitsstatus van New York Heart Association-klasse ≥ 2. Klasse 2 wordt gedefinieerd als een hartaandoening waarbij patiënten zich in rust op hun gemak voelen, maar gewone lichamelijke activiteit resulteert in vermoeidheid, hartkloppingen, kortademigheid of angina-pijn.
• De proefpersoon heeft een significante voorgeschiedenis van nier-, neurologische, psychiatrische, endocrinologische, metabolische, immunologische, lever-, hart- en vaatziekten of enige andere medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker een negatieve invloed zou hebben op zijn/haar deelname aan dit onderzoek.
• De patiënt heeft een chronische luchtwegaandoening die continu zuurstofgebruik vereist.
• De patiënt heeft een malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale toedieningsweg onmogelijk maakt.
• De proefpersoon vertoont bewijs van andere klinisch significante, ongecontroleerde aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde systemische infectie.

• De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van andere maligniteiten voordat hij aan de studie deelnam, met uitzondering van:

  • Adequaat behandeld in situ carcinoom van de baarmoederhals of carcinoma in situ van de borst;
  • Basaalcelcarcinoom van de huid of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid;
  • Eerdere maligniteit beperkt en operatief verwijderd (of behandeld met andere modaliteiten) met curatieve bedoeling.
  • Eerdere maligniteiten behandeld met (chirurgie+/- chemotherapie+/- bestraling) en die gedurende ten minste twee jaar na voltooiing van de therapie ziektevrij zijn gebleven
• Proefpersoon behandeld met enige vorm van chemotherapie, immunotherapie of onderzoeksmiddel binnen 1 maand na inschrijving.
• Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan een menineremmer.