Studie fáze I revumenibu v kombinaci s 7+3+Midostaurinem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s AML, kteří jsou nově diagnostikováni podle klasifikace WHO 2022 a dříve neléčení s výjimkou hydroxyurey. Předléčení ATRA pro podezření na APL po dobu kratší než 5 dnů je povoleno. Vhodní pacienti s AML vyplývající z předchozího hematologického onemocnění (AHD) včetně MDS mohli být léčeni pro své předchozí hematologické onemocnění (kromě alogenní transplantace).
• Pacienti musí být ve věku ≥ 18 a < 75 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2.
• Přítomnost mutace (mutací) FLT3-ITD a/nebo TKD A mutace NPM1 v kostní dřeni nebo periferní krvi

• Pouze fáze eskalace dávky: Přítomnost některé z následujících nepříznivých rizikových genetických charakteristik:

  • 2022 ELN nepříznivé rizikové genetické vlastnosti:

    • t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214
    • t(v;llq23.3)/KMT2A-přeuspořádáno
    • t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1
    • t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP
    • inv(3)(q21.3q26.2) nebo t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1)
    • t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-přeuspořádáno
    • -5 nebo del(5q); -7; -17/abn(17p)
    • Komplexní karyotyp, monosomální karyotyp
    • Mutace v jednom z těchto genů: ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 a/nebo ZRSR2
    • Zmutovaný TP53
  • mutace NPM1 + FLT3-ITD + DNMT3A
• LVEF ≥ 50 % podle MUGA nebo ECHO při screeningu.
• Adekvátní renální funkce prokázaná vypočtenou clearance kreatininu ≥ 60 ml/min; určuje Cockcroft Gaultův vzorec.

• Přiměřená funkce jater, jak je prokázáno:

  • aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN*
  • alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5× ULN*
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN* * Pokud se neuvažuje kvůli postižení leukemických orgánů. Poznámka: Subjekty s Gilbertovým syndromem mohou mít celkový bilirubin > 1,5 × ULN na diskusi se sponzorem-zkoušejícím
• Vymizení nežádoucích reakcí na předchozí lékovou terapii (jako je hydroxymočovina) na ≤ 1. stupeň
• Nárok na intenzivní chemoterapii cytarabin/daunorubicin (7+3) na základě posudku ošetřujícího lékaře.
• Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží nechráněného pohlavního styku a dárcovství spermatu od počátečního podávání studovaného léčiva do 90 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
• Ženy ve fertilním věku (tj. ženy, které nejsou po menopauze alespoň 1 rok nebo nejsou chirurgicky sterilní) musí mít negativní výsledky těhotenského testu v séru nebo moči provedeném do 7 dnů ode dne 1.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. (Doporučujeme poskytnout souhlas v co největším počtu jazyků)

• Ke konsolidaci by mělo dojít mezi 1-4 týdny po obnovení počtu po indukci a dosažení remise (musí být potvrzeno laboratořemi, aby se zdokumentovala maximální odpověď). Subjekty dostanou středně intenzivní konsolidaci na bázi cytarabinu v kombinaci s midostaurinem a revumenibem, pokud budou splněna následující kritéria.

  • indukční odpověď < 5 % blastů v kostní dřeni a ANC > 1000 a PLT > 75 000, u nichž je předložena dokumentovaná zpráva o cestě.
  • dostatečně fit (stav výkonu <3)
  • vymizení jakýchkoli nežádoucích reakcí do stupně závažnosti ne vyšší než 1

Kritéria vyloučení:

• Subjekt má akutní promyelocytickou leukémii, inverzi (16), t(8;21) AML, jak je popsáno níže. S dotazy se obraťte na sponzora-investigátora. Inverze 16 a t(8;21): CBF chromozomální abnormality mohou být hodnoceny molekulární (PCR), metafázovou cytogenetikou nebo FISH.
• Subjekt má známé aktivní zapojení CNS s AML.
• Subjekt dostal silný induktor CYP3A4 (PŘÍLOHA C) během 7 dnů před zahájením studijní léčby
• Silné inhibitory CYP3A4 (PŘÍLOHA C) jsou kontraindikovány kromě silných antimykotických azolových léků inhibitorů CYP3A4 (systémový itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol). U antimykotických azolových léků silných inhibitorů CYP3A4 musí být počáteční dávka revumenibu upravena (tabulka 1).
• QTc pomocí Fridericiovy korekce [QTcF]) > 450 ms. Lékům, které prodlužují QTc, je třeba se pokud možno vyhnout. Seznam běžných léků prodlužujících QTc a alternativ, které neprodlužují QTc, lze nalézt v PŘÍLOZE D.
• Subjekt byl pozitivně testován na HIV (kvůli potenciální lékové interakci mezi antiretrovirovými léky a Midostaurinem/revumenibem). Poznámka: Testování na HIV není vyžadováno.
• Je známo, že subjekt je pozitivní na infekci hepatitidou B nebo C s výjimkou pacientů s nedetekovatelnou virovou náloží do 3 měsíců. (Testování na hepatitidu B nebo C není vyžadováno). Subjekty se sérologickým důkazem předchozího očkování proti HBV [tj. HBs Ag- a antiHBs+] jsou povoleny.
• Subjekt zkonzumoval grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo ovoce Star během 3 dnů před zahájením studijní léčby.
• Subjekt má stav kardiovaskulárního postižení třídy New York Heart Association ≥ 2. Třída 2 je definována jako srdeční onemocnění, při kterém jsou pacienti v klidu, ale běžná fyzická aktivita vede k únavě, bušení srdce, dušnosti nebo anginózní bolesti.
• Subjekt má významnou anamnézu renálního, neurologického, psychiatrického, endokrinologického, metabolického, imunologického, jaterního, kardiovaskulárního onemocnění nebo jakéhokoli jiného zdravotního stavu, který by podle názoru zkoušejícího mohl nepříznivě ovlivnit jeho/její účast v této studii.
• Subjekt má chronické respirační onemocnění, které vyžaduje nepřetržité používání kyslíku.
• Subjekt má malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání.
• Subjekt vykazuje známky jiného klinicky významného nekontrolovaného stavu (stavů), včetně, ale bez omezení na ne, nekontrolované systémové infekce.

• Subjekt měl před vstupem do studie v anamnéze jiné malignity, s výjimkou:

  • Adekvátně léčený in situ karcinom děložního čípku nebo karcinom in situ prsu;
  • bazaliom kůže nebo lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže;
  • Předchozí malignita ohraničená a chirurgicky resekovaná (nebo léčená jinými modalitami) s léčebným záměrem.
  • Předchozí malignity léčené (operace +/- chemoterapie +/- ozařování), které zůstaly bez onemocnění po dobu nejméně dvou let po dokončení léčby
• Subjekt léčený jakoukoli formou chemoterapie, imunoterapie nebo vyšetřovacím činidlem do 1 měsíce od zařazení.
• Pacienti, kteří byli předtím vystaveni meninovému inhibitoru.