Essai de phase I sur le revuménib en association avec 7+3+midostaurine

Critère d'intégration:

• Patients atteints de LMA nouvellement diagnostiqués selon la classification OMS 2022 et non traités auparavant, à l'exception de l'hydroxyurée. Un prétraitement ATRA en cas de suspicion d'APL pendant moins de 5 jours est autorisé. Les patients éligibles atteints de LAM résultant d'une maladie hématologique antérieure (AHD), y compris le SMD, peuvent avoir été traités pour leur maladie hématologique antérieure (sauf pour une greffe allogénique).
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans et < 75 ans.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0 à 2.
• Présence de mutation(s) FLT3-ITD et/ou TKD ET mutation NPM1 dans la moelle osseuse ou le sang périphérique

• Phase d’augmentation de la dose uniquement : présence de l’une des caractéristiques génétiques de risque indésirable suivantes :

  • Caractéristiques génétiques du risque indésirable de l’ELN 2022 :

    • t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214
    • t(v;11q23.3)/KMT2A-réarrangé
    • t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1
    • t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP
    • inv(3)(q21.3q26.2) ou t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1)
    • t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-réarrangé
    • -5 ou del(5q); -7; -17/ab(17p)
    • Caryotype complexe, caryotype monosomal
    • Mutations dans l'un ou l'autre de ces gènes : ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 et/ou ZRSR2
    • TP53 muté
  • NPM1 + FLT3-ITD + mutation DNMT3A
• FEVG ≥ 50 % par MUGA ou ECHO lors du dépistage.
• Fonction rénale adéquate démontrée par une clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min ; déterminé par la formule Cockcroft Gault.

• Fonction hépatique adéquate, démontrée par :

  • aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN*
  • alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5× LSN*
  • bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN* * Sauf en cas d'atteinte d'un organe leucémique. Remarque : les sujets atteints du syndrome de Gilbert peuvent avoir une bilirubine totale > 1,5 × LSN par discussion avec le sponsor-investigateur
• Résolution des effets indésirables d'un traitement médicamenteux antérieur (tel que l'hydroxyurée) à un grade ≤ 1
• Éligible à une chimiothérapie intensive cytarabine/daunorubicine (7+3) sur la base de l'avis du médecin traitant.
• Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels non protégés et de don de sperme dès l'administration initiale du médicament à l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer (c'est-à-dire non ménopausées depuis au moins 1 an ou non chirurgicalement stériles) doivent avoir des résultats négatifs à un test de grossesse sérique ou urinaire effectué dans les 7 jours suivant le premier jour.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit. (La fourniture des consentements dans autant de langues que possible est encouragée)

• La consolidation doit avoir lieu entre 1 et 4 semaines après la récupération du décompte après l'induction et la rémission (doit être confirmée par les laboratoires pour documenter la réponse maximale) est établie. Les sujets recevront une consolidation à base de cytarabine d'intensité moyenne en association avec la midostaurine et le revuménib si les critères suivants sont remplis.

  • une réponse d'induction < 5 % d'explosions dans la moelle osseuse et un ANC > 1 000 et un PLT > 75 000 pour lesquels un rapport de parcours documenté est soumis.
  • suffisamment en forme (indice de performance <3)
  • résolution de tout effet indésirable à une gravité ne dépassant pas le grade 1

Critère d'exclusion:

• Le sujet souffre de leucémie promyélocytaire aiguë, inversion (16), t (8; 21) AML comme décrit ci-dessous. Contactez le sponsor-investigateur si vous avez des questions. Inversion 16 et t (8; 21) : les anomalies chromosomiques CBF peuvent être évaluées par cytogénétique moléculaire (PCR), métaphasique ou FISH.
• Le sujet a connu une implication active du SNC dans la LMA.
• Le sujet a reçu un puissant inducteur du CYP3A4 (ANNEXE C) dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ANNEXE C) sont contre-indiqués, à l'exception des médicaments azolés antifongiques inhibiteurs puissants du CYP3A4 (itraconazole systémique, kétoconazole, posaconazole, voriconazole). Pour les médicaments azolés antifongiques puissants inhibiteurs du CYP3A4, la dose initiale de revuménib doit être ajustée (Tableau 1).
• QTc en utilisant la correction de Fridericia [QTcF]) > 450 msec. Les médicaments qui prolongent l’intervalle QTc doivent être évités si possible. Une liste des médicaments courants allongeant l’intervalle QTc et des alternatives qui n’allongent pas l’intervalle QTc se trouve à l’ANNEXE D.
• Le sujet a été testé positif au VIH (en raison d'une interaction médicamenteuse potentielle entre les médicaments antirétroviraux et Midostaurine/révuménib). Remarque : le test du VIH n'est pas obligatoire.
• Le sujet est connu pour être positif à l'hépatite B ou C à l'exception de ceux ayant une charge virale indétectable dans les 3 mois. (Le test de l’hépatite B ou C n’est pas requis). Les sujets présentant des preuves sérologiques d'une vaccination antérieure contre le VHB [c'est-à-dire HBs Ag- et antiHBs+] sont autorisés.
• Le sujet a consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris de la marmelade contenant des oranges de Séville) ou des caramboles dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Le sujet a un statut de handicap cardiovasculaire de classe ≥ 2 de la New York Heart Association. La classe 2 est définie comme une maladie cardiaque dans laquelle les patients sont à l'aise au repos mais l'activité physique ordinaire entraîne de la fatigue, des palpitations, une dyspnée ou des douleurs angineuses.
• Le sujet a des antécédents importants de maladies rénales, neurologiques, psychiatriques, endocrinologiques, métaboliques, immunologiques, hépatiques, cardiovasculaires ou toute autre condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, nuirait à sa participation à cette étude.
• Le sujet souffre d'une maladie respiratoire chronique qui nécessite une utilisation continue d'oxygène.
• Le sujet présente un syndrome de malabsorption ou une autre condition qui exclut la voie d'administration entérale.
• Le sujet présente des signes d'autres affections incontrôlées cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter, une infection systémique incontrôlée.

• Le sujet a des antécédents d'autres tumeurs malignes avant l'entrée à l'étude, à l'exception de :

  • Carcinome in situ du col de l'utérus ou carcinome in situ du sein correctement traité ;
  • Carcinome basocellulaire de la peau ou carcinome épidermoïde localisé de la peau ;
  • Tumeur maligne antérieure confinée et réséquée chirurgicalement (ou traitée avec d'autres modalités) à visée curative.
  • Tumeurs malignes antérieures traitées par (chirurgie+/- chimiothérapie+/- radiothérapie) qui sont restées indemnes de maladie pendant au moins deux ans après la fin du traitement
• Sujet traité avec toute forme de chimiothérapie, d'immunothérapie ou d'agent d'investigation dans le mois suivant l'inscription.
• Patients ayant déjà été exposés à un inhibiteur de la ménine.