Badanie fazy I Revumenibu w skojarzeniu z 7+3+midostauryną

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z AML nowo zdiagnozowaną zgodnie z klasyfikacją WHO 2022 i nieleczeni wcześniej, z wyjątkiem hydroksymocznika. Dopuszczalne jest wstępne leczenie ATRA w przypadku podejrzenia APL przez okres krótszy niż 5 dni. Kwalifikujący się pacjenci z AML wynikającą z wcześniejszej choroby hematologicznej (AHD), w tym MDS, mogli być leczeni z powodu wcześniejszej choroby hematologicznej (z wyjątkiem przeszczepu allogenicznego).
• Pacjenci muszą mieć ≥ 18 lat i < 75 lat.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stan sprawności od 0 do 2.
• Obecność mutacji FLT3-ITD i/lub TKD ORAZ mutacji NPM1 w szpiku kostnym lub krwi obwodowej

• Tylko faza zwiększania dawki: obecność którejkolwiek z następujących cech genetycznych ryzyka niekorzystnego:

  • Cechy genetyczne ryzyka niekorzystnego ELN 2022:

    • t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214
    • t(v;11q23.3)/KMT2A – przegrupowane
    • t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1
    • t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP
    • inv(3)(q21.3q26.2) lub t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1)
    • t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-przegrupowane
    • -5 lub del(5q); -7; -17/abn(17p)
    • Kariotyp złożony, kariotyp monosomalny
    • Mutacje w którymkolwiek z tych genów: ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 i/lub ZRSR2
    • Zmutowany TP53
  • Mutacja NPM1 + FLT3-ITD + DNMT3A
• LVEF ≥ 50% według MUGA lub ECHO podczas badania przesiewowego.
• prawidłowa czynność nerek, potwierdzona obliczonym klirensem kreatyniny ≥ 60 ml/min; wyznaczane za pomocą wzoru Cockcrofta Gaulta.

• Prawidłowa czynność wątroby, o czym świadczą:

  • aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN*
  • aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5× GGN*
  • bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN* * Chyba, że ​​rozważa się to ze względu na zajęcie narządów białaczkowych. Uwaga: Pacjenci z zespołem Gilberta mogą mieć stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5 × GGN w czasie rozmowy ze sponsorem-badaczem
• Ustąpienie działań niepożądanych wcześniejszego leczenia lekami (takimi jak hydroksymocznik) do stopnia ≤ 1
• Kwalifikuje się do intensywnej chemioterapii cytarabiną/daunorubicyną (7+3) na podstawie opinii lekarza prowadzącego.
• Mężczyźni muszą zgodzić się na powstrzymanie się od stosunku płciowego bez zabezpieczenia i dawstwa nasienia od początkowego podania badanego leku do 90 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• U kobiet w wieku rozrodczym (tj. niebędących po menopauzie od co najmniej 1 roku lub niesterylnych chirurgicznie) należy uzyskać ujemne wyniki testu ciążowego z surowicy lub moczu wykonanego w ciągu 7 dni od pierwszego dnia.
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. (Zachęcamy do wyrażania zgód w jak największej liczbie języków)

• Konsolidacja powinna nastąpić w ciągu 1–4 tygodni po odzyskaniu liczby pacjentów po indukcji i ustaleniu remisji (musi zostać potwierdzona przez laboratoria w celu udokumentowania maksymalnej odpowiedzi). Pacjenci otrzymają konsolidację opartą na cytarabinie o średniej intensywności w skojarzeniu z midostauryną i Revumenibem, jeśli spełnione zostaną następujące kryteria.

  • odpowiedź indukcyjna < 5% blastów w szpiku kostnym i ANC > 1000 i PLT > 75 000, dla których przedłożono udokumentowany raport ścieżki.
  • wystarczająco sprawny (stan sprawności <3)
  • ustąpienie jakichkolwiek działań niepożądanych do stopnia nie większego niż 1

Kryteria wyłączenia:

• Podmiot ma ostrą białaczkę promielocytową, inwersję (16), t(8;21) AML, jak opisano poniżej. W razie pytań skontaktuj się ze Sponsorem-Badaczem. Inwersja 16 i t(8;21): Nieprawidłowości chromosomalne CBF można ocenić metodą molekularną (PCR), cytogenetyką metafazową lub FISH.
• U pacjenta stwierdzono aktywne zaangażowanie OUN w AML.
• Uczestnik otrzymał silny induktor CYP3A4 (ZAŁĄCZNIK C) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem
• Silne inhibitory CYP3A4 (ZAŁĄCZNIK C) są przeciwwskazane, z wyjątkiem silnych inhibitorów CYP3A4, leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli (ogólnoustrojowo itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol). W przypadku leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, będących silnymi inhibitorami CYP3A4, należy dostosować dawkę początkową Revumenibu (Tabela 1).
• QTc przy zastosowaniu poprawki Fridericii [QTcF]) > 450 ms. Jeśli to możliwe, należy unikać leków wydłużających odstęp QTc. Listę powszechnie stosowanych leków wydłużających odstęp QTc oraz ich zamienników, które nie wydłużają odstępu QTc można znaleźć w ZAŁĄCZNIKU D.
• Test na obecność wirusa HIV u pacjenta dał wynik pozytywny (ze względu na potencjalną interakcję lekową pomiędzy lekami przeciwretrowirusowymi a midostauryną/rewumenibem). Uwaga: badanie na obecność wirusa HIV nie jest wymagane.
• Wiadomo, że u pacjenta zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C jest pozytywne, z wyjątkiem pacjentów z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 3 miesięcy. (Badanie na zapalenie wątroby typu B lub C nie jest wymagane). Dopuszczalne są osoby posiadające dowody serologiczne potwierdzające wcześniejsze szczepienie przeciwko HBV [tj. HBs Ag- i antyHBs+].
• Uczestnik spożywał grejpfruty, produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie (w tym marmoladę zawierającą pomarańcze sewilskie) lub owoce gwiaździste w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
• Pacjent ma stopień niepełnosprawności sercowo-naczyniowej klasy ≥ 2 według New York Heart Association. Klasa 2 jest definiowana jako choroba serca, w przypadku której pacjent czuje się komfortowo w spoczynku, ale zwykła aktywność fizyczna powoduje zmęczenie, kołatanie serca, duszność lub ból dławicowy.
• Uczestnik ma znaczącą historię chorób nerek, neurologicznych, psychiatrycznych, endokrynologicznych, metabolicznych, immunologicznych, wątroby, układu krążenia lub jakichkolwiek innych schorzeń, które w opinii badacza mogłyby niekorzystnie wpłynąć na jego udział w tym badaniu.
• Podmiot cierpi na przewlekłą chorobę układu oddechowego wymagającą ciągłego stosowania tlenu.
• U pacjenta występuje zespół złego wchłaniania lub inny stan uniemożliwiający podanie drogą dojelitową.
• U pacjenta występują inne klinicznie istotne, niekontrolowane stany, w tym między innymi niekontrolowane zakażenie ogólnoustrojowe.

• Przed przystąpieniem do badania u pacjenta występowały inne nowotwory złośliwe, z wyjątkiem:

  • Odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy lub rak in situ piersi;
  • Rak podstawnokomórkowy skóry lub zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry;
  • Wcześniejszy nowotwór złośliwy został ograniczony i usunięty chirurgicznie (lub leczony innymi metodami) w celu wyleczenia.
  • Wcześniejsze nowotwory leczone (operacja +/- chemioterapia +/- radioterapia), które pozostały wolne od choroby przez co najmniej dwa lata po zakończeniu terapii
• Uczestnik leczony jakąkolwiek formą chemioterapii, immunoterapii lub leku badanego w ciągu 1 miesiąca od włączenia.
• Pacjenci, którzy mieli wcześniej kontakt z inhibitorem meniny.