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X連鎖慢性肉芽腫症に対する造血幹細胞および前駆細胞の変異修復のための塩基編集

2026年8月12日 更新者：National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

X連鎖慢性肉芽腫症に対する造血幹細胞および前駆細胞の変異修復のための塩基編集の第1/2相試験

背景：

慢性肉芽腫性疾患 (CGD) は、CYBB 遺伝子の変異によって引き起こされるまれな免疫疾患です。 CGD を持つ人は、白血球が適切に機能しません。 これにより、生命を脅かす可能性のある感染症を発症する危険にさらされます。 幹細胞移植は CGD を治すことができますが、他人から提供された幹細胞を移植すると重篤な合併症が発生する可能性があります。 さらに、誰もが適合するドナーを持っているわけではありません。 別のアプローチは、人自身の幹細胞の突然変異を修正するための塩基編集を含む一種の遺伝子治療です。 研究者らは、塩基編集された幹細胞が白血球の機能を改善し、CGD関連の感染症を減らすことができるかどうかを知りたいと考えている。

客観的：

塩基編集された幹細胞が CGD 患者の感染症と戦う白血球の能力を向上させるかどうかを知るため。

資格:

X連鎖CGDを有する18歳以上の男性。

デザイン：

これは非ランダム化研究です。 研究中の特定の変異を持つ参加者は、初期段階でスクリーニングされます。

開発段階では、参加者は突然変異を塩基編集で修正するための幹細胞を収集するアフェレーシスを受けます。

治療段階では、参加者はブスルファンによる化学療法後に塩基編集された細胞を受け取ります。 参加者は免疫が回復するまで入院することになる。

追跡調査は15年間継続されます。

調査の概要

状態

募集

条件

介入・治療

詳細な説明

研究の説明:

X連鎖慢性肉芽腫性疾患（X-CGD）の治療における塩基編集（BE）自家造血幹細胞および前駆細胞（HSPC）の単回注入の安全性と有効性を判定する非盲検第1/2相試験。 塩基編集は、CYBB ミスセンス遺伝子変異 (例: CYBB c.676C>T) を修復するために実行されます。 研究の仮説は、1) 塩基編集により HSPC の遺伝子変異を効率的に修復できる、というものです。 2) BE HSPC は、ニコチンアミドアデニン ジヌクレオチドリン酸 (NADPH) オキシダーゼ活性が回復した機能的な食細胞に生着し、分化することができます。

初期開発段階では、各研究参加者は変異特異的 BE システムの開発と検証のために CD34+ HSPC 収集のためのアフェレーシスを受けます。

治療段階では、参加者はブスルファン (合計 12 mg/kg) のコンディショニング後に BE 自家 HSPC 治験薬 (IMP) の 1 回点滴を受けます。

参加者は3、6、12、18、24か月目に追跡評価を受け、その後は治療後5年まで毎年評価される。 主要な研究評価には、有害事象 (AE) 評価、標的遺伝子 (gp91^phox をコードする CYBB) から作られた機能性タンパク質の血液検査評価、および遺伝子修復とオフターゲット突然変異の割合を特定するためのデオキシリボ核酸 (DNA) 配列決定が含まれます。 。

このプロトコールに基づく最終的な研究追跡調査は5年となりますが、別のNIHプロトコールに基づく長期追跡調査は治療後15年まで毎年継続されます。

目的:

主な目的:

  • BE 自己 CD34+ 細胞の安全性を評価するため。
  • BE 自己 CD34+ 細胞の有効性を評価するため。

二次的な目的:

-評価します：

  • 塩基編集の効率 (ターゲットヌクレオチド変換のパーセンテージ)。
  • BE HSPC の生着能力。
  • gp91^phox 発現の回復効率
  • NADPHオキシダーゼ機能を回復する効率。
  • 臨床効果。
  • 遺伝子補正の安定性。

探索的な目的:

-評価します：

  • 上位の予測部位におけるオフターゲット編集の割合を評価することによる塩基編集の特異性。
  • 全ゲノムシーケンス (WGS) によるランダムなオフターゲット編集。

エンドポイント:

主要エンドポイント:

  • BE 自家 HSPC を用いた遺伝子治療の安全性は、治療後 2 年間にわたる治験薬関連 AE および重篤な AE (SAE) によって測定されました。
  • 遺伝子治療の有効性は、注入後 12 か月の時点でオキシダーゼ陽性顆粒球が 10% 以上である被験者の割合として決定されます。

二次エンドポイント:

  • 変換された標的ヌクレオチド対立遺伝子の頻度を決定します。
  • 12 か月後の末梢血中の輸液製剤と比較した遺伝子改変対立遺伝子の頻度を評価します。
  • gp91^phox 発現の回復の有効性を評価します。
  • 治療後 12 か月後のジヒドロローダミン (DHR) フローサイトメトリーオキシダーゼアッセイ (オキシダーゼ陽性好中球数 10% 以上)、またはフェリシトクロム C を使用した活性酸素種 (ROS) の定量的測定によって測定される、NADPH オキシダーゼ機能回復の有効性を評価します。末梢血顆粒球のアッセイ。
  • 再発性感染症、成長不全、栄養失調、炎症性腸疾患、抗生物質の使用などのベースラインの臨床問題の改善による臨床上の利点を評価します。
  • ヌクレオチド変換された対立遺伝子のパーセントを連続測定することにより、遺伝子補正の安定性を評価します。

探索的エンドポイント:

  • 包括的な in vitro スクリーニングによって特定された 5 つの最も一般的なオフターゲット部位候補のハイスループット シークエンシングを使用して、予測部位でのオフターゲット編集を評価することで特異性を評価します。シークエンシングによるヌクレアーゼのゲノム全体への影響のハイスループット分析のための循環 ( CHANGE-seq)、末梢血細胞内。
  • ランダムなオフターゲット編集 WGS の割合を決定します。

研究の種類

介入

入学 (推定)

15

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究場所

  • アメリカ
    • Maryland
      • Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
        • 募集
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • コンタクト：
          • NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
          • 電話番号：TTY dial 711 800-411-1222
          • メール：ccopr@nih.gov
        • コンタクト：

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

  • 大人
  • 高齢者

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

  • 包含基準:

    ->= 18 歳。

  • CYBB c.676 C>T 変異を確認。
  • 男性患者。

  • 臨床的に安定しており、アフェレーシスおよびコンディショニング化学療法を受ける資格がある。

    ->=5(SqrRoot) 研究薬の製造に利用できる 10^6 凍結保存細胞/kg 体重。

  • -従来の治療にもかかわらず入院を必要とする少なくとも1つの重篤な感染症または炎症性合併症の病歴。

  • 非常に効果的な避妊方法を使用することができ、使用する意欲があり、AND パートナーは、インフォームドコンセントへの署名から、IMP 注入後 6 か月間、生殖の可能性のある性行為を行う場合、対象者を通じて同様の避妊方法を使用する意向を伝えました。 許容される避妊方法には次のようなものがあります。

    • 女性パートナーによる継続的な効果的なホルモン避妊法。
    • 示されているとおり、殺精子剤を配合した男性用または女性用コンドーム。
    • 女性パートナーによる殺精子剤との一貫した効果的な使用パターンにおける横隔膜または子宮頸管キャップ。
    • 上記期間中、女性パートナーによる子宮内器具のその場での使用。

除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす個人は、研究への参加から除外されます。

  • 未治療の急性感染症。
  • 進行中の脳感染症の存在下で抗血小板抗体陽性が 1 つを超える抗血小板抗体スクリーニング。または、抗血小板抗体が 1 つ以上陽性であり、血液専門医と相談した結果、研究への参加は安全でないと考えられます。
  • ブスルファンまたは製品のいずれかの成分に対する既知の過敏症。
  • ブスルファンの投与に対する禁忌。
  • 現在または既存の血液悪性腫瘍。
  • 感染症コンサルタントが研究に参加するには安全でないと考えられる慢性感染症。
  • 研究に参加するには安全でないとみなされる心臓の異常および神経学的異常。
  • -患者または一親等の親族に小児悪性腫瘍（18歳未満で発生）がある、または以前にがんの素因を与えると診断された参加者の既知の遺伝子型（スクリーニングの一環として、がん素因遺伝子のDNAまたはその他の検査は行われません）このプロトコルの場合)。
  • 血液学的パラメータは改善されるまで、アフェレーシスまたはグレード 2 の有害事象共通用語基準 (CTCAE) 基準以上では安全ではありません。
  • 肝機能障害 - アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT >3.0 ～ 5.0 x 正常 [ULN] の上限)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST >3.0 ～ 5.0 x ULN)、ビリルビン (>1.5 ～ 3.0 x ULN)。
  • 腎機能障害 - 血清クレアチニン >1.5 - 3.0 x ULN またはクレアチニン クリアランス 59-30 mL/min/1.73 m^2。
  • 凝固機能障害 - プロトロンビン INR または部分トロンボプラスチン時間 > 2 x ULN (管理された抗凝固剤を投与されている患者は、治療レベルから除外されません)。
  • 制御されていない高血圧 - 収縮期血圧 140 ～ 159 mm Hg または拡張期血圧 90 ～ 99 mm Hg。
  • 血液化学異常 - 高カリウム血症 (K >5.5 ～ 6.0 mmol/L)、低カリウム血症 (<LLN ～ 3.0 mmol/L で介入が必要)。または 高カルシウム血症（補正血清カルシウム >11.5 ～ 12.5 mg/dL）、低カルシウム血症（補正血清カルシウム <8.0 ～7.0 mg/dL）

これらの値には、溶血に続発する誤った異常は除外されます。

  • 骨髄穿刺で細胞遺伝学的異常が証明された。
  • 肺機能障害 FEV1<25% が予測されます。
  • 遺伝子治療または遺伝子編集製品による治療歴がある。
  • 研究者の意見において、患者の安全性またはコンプライアンスを不当に損なう可能性がある、または研究の成功の可能性が非常に低いと思われるその他の症状。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：シングルアームスタディ
生物学的：塩基編集された造血幹細胞および造血前駆細胞
治験/研究薬剤: 塩基編集された自己 CD34 と造血幹細胞および前駆細胞産物。 この製品は、単回点滴として静脈内に投与されます。 この製品は IND の下にあります。
薬：ブスルファン
移植コンディショニング剤：治験薬（塩基編集された幹細胞）の生着を高めるためのアルキル化化学療法薬。 コンディショニングは、およそ総用量 12mg/kg で 3 日間にわたって静脈内投与されます。 得られる薬剤レベルは、目標とする総ブスルファン AUC 65,000 ng/mL x hr を達成するために得られます。
薬：フィルグラスチム
幹細胞動員剤: 6 日間連続皮下投与。 幹細胞を動員して採取する必要があります。
薬：プレリクサフォル
幹細胞動員剤: 幹細胞の収集を改善するために連続 2 日間皮下投与します。
薬：パリフェルミン
粘膜炎予防薬：口腔粘膜炎を予防するために、ブスルファン投与前（-7日目〜-5日目）およびブスルファン投与後（1日目〜3日目）に60 mcg/kg/日でケラチノサイト成長因子（パリフェルミン）を静脈内注入。
薬：Campath
Immunomodulating agent: Daily subcutaneous administration beginning Day -9 for 5 days to reduce the risk of an immune response to the protein expressed by the BE HSPCs.
薬：Sirolimus
Immunomodulating agent: Daily oral dosing beginning Day -1 for approximately 3 to 6 months to reduce the risk of an immune response to the protein expressed by the BE HSPCs.

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
塩基編集された自己 CD34+ 細胞の有効性を評価するには
時間枠：塩基編集細胞の注入後 12 か月で評価
遺伝子治療の有効性は、オキシダーゼ陽性顆粒球が 10% 以上である参加者の割合によって決定されます。
塩基編集細胞の注入後 12 か月で評価
塩基編集された自己 CD34+ 細胞の安全性を評価するには
時間枠：塩基編集細胞の注入時から注入後 2 年間まで開始
研究薬関連の有害事象および重篤な有害事象によって測定された、塩基編集された自己造血幹細胞および前駆細胞を用いた遺伝子治療の安全性
塩基編集細胞の注入時から注入後 2 年間まで開始

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
塩基編集の効率を評価します。
時間枠：塩基編集細胞の注入後 12 ～ 24 か月後に評価
Gp91 発現細胞の割合を測定する
塩基編集細胞の注入後 12 ～ 24 か月後に評価
塩基編集された造血幹前駆細胞の生着能力を評価します。
時間枠：塩基編集細胞の注入後 12 ～ 24 か月後に評価
編集された骨髄細胞の割合を測定します
塩基編集細胞の注入後 12 ～ 24 か月後に評価
Gp91phox 発現の回復効率を評価します。
時間枠：塩基編集細胞の注入後 12 ～ 24 か月後に評価
Gp91phox+ 細胞の頻度と gp91phox タンパク質の量を測定します
塩基編集細胞の注入後 12 ～ 24 か月後に評価
NADPHオキシダーゼ機能の回復における有効性を評価します。
時間枠：塩基編集細胞の注入後 12 ～ 24 か月後に評価
DHR+細胞の頻度を測定する
塩基編集細胞の注入後 12 ～ 24 か月後に評価
臨床効果を評価する
時間枠：研究の完了を通じて評価される
感染の頻度と CGD の併存疾患の進行を評価する
研究の完了を通じて評価される
遺伝子補正の安定性を評価する
時間枠：研究の完了を通じて評価される
注入前と研究完了時の修正された対立遺伝子の頻度を比較する
研究の完了を通じて評価される

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

捜査官

  • 主任研究者：Suk S De Ravin, M.D.、National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2024年4月17日

一次修了 (推定)

2032年12月31日

研究の完了 (推定)

2032年12月31日

試験登録日

最初に提出

2024年3月21日

QC基準を満たした最初の提出物

2024年3月21日

最初の投稿 (実際)

2024年3月22日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2026年8月13日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2026年8月12日

最終確認日

2026年7月29日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 10001580
  • 001580-I

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

未定

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

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