Edycja bazowa w celu naprawy mutacji w hematopoetycznych komórkach macierzystych i komórkach progenitorowych w przypadku przewlekłej choroby ziarniniakowej sprzężonej z chromosomem X
Faza 1/2 Próba edycji zasad w celu naprawy mutacji w krwiotwórczych komórkach macierzystych i progenitorowych w przypadku przewlekłej choroby ziarniniakowej sprzężonej z chromosomem X
Tło:
Przewlekła choroba ziarniniakowa (CGD) to rzadka choroba immunologiczna spowodowana mutacją w genie CYBB. Osoby z CGD mają białe krwinki, które nie działają prawidłowo. Naraża to je na ryzyko rozwoju infekcji, które mogą zagrażać życiu. Przeszczep komórek macierzystych może wyleczyć CGD, ale przeszczepienie komórek macierzystych oddanych przez inne osoby może powodować poważne komplikacje. Poza tym nie każdy ma odpowiedniego dawcę. Innym podejściem jest rodzaj terapii genowej polegającej na edycji bazy w celu skorygowania mutacji we własnych komórkach macierzystych danej osoby. Naukowcy chcą wiedzieć, czy komórki macierzyste poddane edycji zasad mogą poprawić funkcjonowanie białych krwinek i skutkować mniejszą liczbą infekcji związanych z CGD.
Cel:
Aby dowiedzieć się, czy komórki macierzyste poddane edycji zasad poprawią zdolność białych krwinek do zwalczania infekcji u osób z CGD.
Uprawnienia:
Mężczyźni w wieku 18 lat i starsi z CGD sprzężonym z chromosomem X.
Projekt:
Jest to badanie nierandomizowane. Uczestnicy z konkretną badaną mutacją zostaną poddani badaniu przesiewowemu w początkowej fazie.
Na etapie opracowywania uczestnicy zostaną poddani aferezie w celu pobrania komórek macierzystych w celu korekty mutacji poprzez edycję zasad.
W fazie leczenia uczestnicy otrzymają komórki poddane edycji zasad po chemioterapii busulfanem. Uczestnicy pozostaną w szpitalu do czasu odzyskania odporności.
Wizyty kontrolne będą kontynuowane przez 15 lat.
Przegląd badań
Status
Warunki
Szczegółowy opis
Opis badania:
Otwarte badanie fazy 1/2 mające na celu określenie bezpieczeństwa i skuteczności pojedynczego wlewu zmodyfikowanych zasadowo (BE) autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych i progenitorowych (HSPC) w leczeniu przewlekłej choroby ziarniniakowej sprzężonej z chromosomem X (X-CGD) . Edycję bazy przeprowadza się w celu naprawy mutacji genu zmiany sensu CYBB (np. CYBB c.676C>T). Hipotezy badawcze są takie, że 1) edycja zasad może skutecznie naprawić mutacje genów w HSPC; oraz 2) BE HSPC mogą wszczepiać się i różnicować w funkcjonalne fagocyty z przywróconą aktywnością oksydazy dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NADPH).
W początkowej fazie rozwoju każdy uczestnik badania zostanie poddany aferezie w celu pobrania HSPC CD34+ w celu opracowania i walidacji systemu BE specyficznego dla mutacji.
W fazie leczenia uczestnicy otrzymają jednorazowy wlew autologicznego badanego produktu leczniczego BE HSPC (IMP) po kondycjonowaniu busulfanem (w sumie 12 mg/kg).
Uczestnicy zostaną poddani ocenie kontrolnej w 3., 6., 12., 18. i 24. miesiącu, a następnie corocznie, aż do 5 lat po zakończeniu leczenia. Kluczowe oceny badania obejmują ocenę zdarzeń niepożądanych (AE), ocenę laboratoryjną funkcjonalnego białka uzyskanego z genu docelowego (CYBB, koduje gp91^phox) oraz sekwencjonowanie kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) w celu określenia szybkości naprawy genu i mutacji poza celem .
Końcowy okres obserwacji badania zgodnie z tym protokołem będzie trwał 5 lat, ale długoterminowa obserwacja zgodnie z odrębnym protokołem NIH będzie kontynuowana corocznie do 15 lat po leczeniu.
Cele:
Główne cele:
- Ocena bezpieczeństwa autologicznych komórek BE CD34+.
- Ocena skuteczności autologicznych komórek BE CD34+.
Cele drugorzędne:
-Oceniać:
- Efektywność edycji zasad (procent konwersji docelowego nukleotydu).
- Możliwość wszczepiania BE HSPC.
- Skuteczność przywracania ekspresji gp91^phox
- Skuteczność w przywracaniu funkcji oksydazy NADPH.
- Skuteczność kliniczna.
- Stabilność korekty genu.
Cele eksploracyjne:
-Oceniać:
- Specyfika edycji podstawowej poprzez ocenę współczynnika edycji niezgodnych z docelowym w najczęściej przewidywanych witrynach.
- Losowe zmiany poza celem poprzez sekwencjonowanie całego genomu (WGS).
Punkty końcowe:
Podstawowe punkty końcowe:
- Bezpieczeństwo terapii genowej przy użyciu autologicznych HSPC BE mierzone na podstawie AE związanych z badanym lekiem i poważnych AE (SAE) przez 2 lata po leczeniu.
- Skuteczność terapii genowej określono jako odsetek pacjentów, którzy po 12 miesiącach od wlewu mieli >= 10% granulocytów dodatnich pod względem oksydazy.
Drugorzędowe punkty końcowe:
- Określ częstotliwość konwertowanych docelowych alleli nukleotydowych.
- Ocenić częstość występowania alleli zmodyfikowanych genetycznie w porównaniu z produktem infuzyjnym we krwi obwodowej po 12 miesiącach.
- Ocenić skuteczność przywrócenia ekspresji gp91^phox.
- Ocenić skuteczność przywrócenia funkcji oksydazy NADPH, mierzoną za pomocą testu oksydazy z cytometrią przepływową dihydrorodaminową (DHR) po 12 miesiącach od leczenia (>=10% neutrofili dodatnich pod względem oksydazy) lub za pomocą ilościowego pomiaru reaktywnych form tlenu (ROS) przy użyciu żelazocytochromu C badanie na granulocytach krwi obwodowej.
- Ocenić korzyści kliniczne poprzez poprawę wyjściowych problemów klinicznych, takich jak nawracające infekcje, zaburzenia wzrostu, niedożywienie, nieswoiste zapalenie jelit lub stosowanie antybiotyków.
- Ocenić stabilność korekcji genu poprzez seryjny pomiar procentu alleli poddanych konwersji nukleotydów.
Eksploracyjne punkty końcowe:
- Ocenić specyficzność, oceniając zmiany poza celem w przewidywanych miejscach za pomocą wysokoprzepustowego sekwencjonowania 5 najczęstszych kandydatów na miejsca poza celem zidentyfikowanych za pomocą kompleksowego badania in vitro, Circularization for High-throughput Analysis of Nuclease Genome-wide Effects poprzez sekwencjonowanie ( CHANGE-seq) w komórkach krwi obwodowej.
- Określ częstotliwość przypadkowych zmian poza celem WGS.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Suk S De Ravin, M.D.
- Numer telefonu: (301) 496-6772
- E-mail: sderavin@mail.nih.gov
Lokalizacje studiów
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Stany Zjednoczone, 20892
- Rekrutacyjny
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Kontakt:
- NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
- Numer telefonu: TTY dial 711 800-411-1222
- E-mail: ccopr@nih.gov
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
KRYTERIA PRZYJĘCIA:
->= 18 lat.
- Potwierdzona mutacja CYBB c.676 C>T.
- Pacjenci płci męskiej.
Stabilny klinicznie i kwalifikuje się do poddania się aferezie i chemioterapii kondycjonującej.
->=5(SqrRoot) 10^6 kriokonserwowanych komórek/kg masy ciała dostępnych do produkcji badanego środka.
- Historia co najmniej jednego poważnego zakażenia lub powikłania zapalnego wymagającego hospitalizacji pomimo konwencjonalnego leczenia.
Zdolna i chętna do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji ORAZ partnerka wyraziła chęć zrobienia tego samego poprzez osobę badaną, jeśli angażuje się w stosunki seksualne potencjalnie reprodukcyjne od podpisania świadomej zgody i przez 6 miesięcy po wlewie IMP. Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują:
- Antykoncepcja hormonalna w ciągłym skutecznym stosowaniu przez partnerkę.
- Prezerwatywa dla mężczyzn lub kobiet ze środkiem plemnikobójczym zgodnie ze wskazaniami.
- Diafragma lub kapturek szyjki macicy w spójnym i skutecznym schemacie stosowania ze środkiem plemnikobójczym przez partnerkę.
- Wkładka wewnątrzmaciczna in-situ przez cały powyższy okres przez partnerkę.
KRYTERIA WYŁĄCZENIA:
Z udziału w badaniu zostaną wykluczone osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów:
- Nieleczona, ostra infekcja.
- Badanie przesiewowe w kierunku przeciwciał przeciwpłytkowych z dodatnim wynikiem > 1 przeciwciał przeciwpłytkowych w obecności trwającej infekcji mózgu; LUB >1 przeciwciała przeciwpłytkowe dodatnie i udział w badaniu uznany za niebezpieczny po konsultacji ze specjalistą hematologiem.
- Znana nadwrażliwość na busulfan lub którykolwiek składnik produktu.
- Przeciwwskazania do stosowania busulfanu.
- Jakikolwiek obecny lub istniejący wcześniej nowotwór hematologiczny.
- Przewlekłe infekcje, które zostały uznane przez Konsultanta ds. Chorób Zakaźnych za niebezpieczne do udziału w badaniu.
- Nieprawidłowości kardiologiczne i neurologiczne, których udział w badaniu uznano za niebezpieczne.
- Nowotwór złośliwy w dzieciństwie (występujący przed 18. rokiem życia) u pacjenta lub krewnego pierwszego stopnia lub wcześniej zdiagnozowany znany genotyp uczestnika wskazujący predyspozycję do nowotworu (w ramach badania przesiewowego nie będą wykonywane żadne badania DNA ani inne badania w kierunku genów predyspozycji do nowotworu) dla tego protokołu).
- Parametry hematologiczne niebezpieczne dla aferezy lub powyżej kryteriów CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) stopnia 2 do czasu poprawy.
- Zaburzenia czynności wątroby – aminotransferaza alaninowa (ALT >3,0 - 5,0 x górna granica normy [GGN]), aminotransferaza asparaginianowa (AST >3,0 - 5,0 x GGN), bilirubina (>1,5 - 3,0 x GGN).
- Zaburzenia czynności nerek – kreatynina w surowicy >1,5–3,0 x GGN lub klirens kreatyniny 59–30 ml/min/1,73 m^2.
- Zaburzenia krzepnięcia – INR protrombiny lub czas częściowej tromboplastyny >2 x GGN (pacjenci przyjmujący kontrolowane leki przeciwzakrzepowe nie będą wykluczani ze względu na poziomy terapeutyczne).
- Niekontrolowane nadciśnienie – skurczowe ciśnienie krwi 140–159 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie krwi 90–99 mm Hg.
- Nieprawidłowe parametry chemiczne krwi – hiperkaliemia (K > 5,5 – 6,0 mmol/l), hipokaliemia (<LLN – 3,0 mmol/l i wymagająca interwencji); LUB Hiperkalcemia (skorygowane stężenie wapnia w surowicy >11,5–12,5 mg/dl), Hipokalcemia (skorygowane stężenie wapnia w surowicy <8,0–7,0 mg/dl)
Wartości te wykluczają fałszywe nieprawidłowości wtórne do hemolizy.
- W aspiracie szpiku kostnego wykazano nieprawidłowości cytogenetyczne.
- Dysfunkcja płuc FEV1<25% wartości należnej.
- Wcześniejsze leczenie terapią genową lub produktami do edycji genów.
- Każdy inny stan, który w opinii badacza może w nadmierny sposób zagrozić bezpieczeństwu lub przestrzeganiu zaleceń przez pacjenta lub sprawić, że pomyślne zakończenie badania będzie wysoce nieprawdopodobne.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Badanie pojedynczej ręki
|
Agent badawczy/badawczy: Zredagowany w oparciu o autologiczny CD34 oraz produkt krwiotwórczych komórek macierzystych i progenitorowych.
Produkt podaje się dożylnie w postaci pojedynczego wlewu.
Ten produkt jest objęty IND.
Środek kondycjonujący przeszczep: alkilujący lek stosowany w chemioterapii w celu wzmocnienia wszczepiania badanego środka (komórki macierzyste poddane edycji zasad).
Kondycjonowanie będzie podawane dożylnie przez 3 dni w przybliżonej dawce całkowitej wynoszącej 12 mg/kg.
Uzyskane poziomy leku zostaną uzyskane w celu osiągnięcia docelowego całkowitego AUC busulfanu wynoszącego 65 000 ng/ml x godz.
Środek mobilizujący komórki macierzyste: Podawać podskórnie przez 6 kolejnych dni.
Konieczna jest mobilizacja komórek macierzystych do pobrania.
Środek mobilizujący komórki macierzyste: Podawać podskórnie przez 2 kolejne dni w celu usprawnienia pobierania komórek macierzystych.
Środek zapobiegający zapaleniu błony śluzowej: Dożylny wlew czynnika wzrostu keratynocytów (Palifermina) w dawce 60 mcg/kg/dzień przed (w dniach -7 do -5) podaniem busulfanu i (w dniach 1 do 3) po podaniu busulfanu, aby zapobiec zapaleniu błony śluzowej jamy ustnej.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ocena skuteczności autologicznych komórek CD34+ poddanych edycji zasad
Ramy czasowe: Oceniano 12 miesięcy po infuzji komórek poddanych edycji zasad
|
Skuteczność terapii genowej określona na podstawie odsetka uczestników, którzy mają >= 10 procent granulocytów dodatnich pod względem oksydazy
|
Oceniano 12 miesięcy po infuzji komórek poddanych edycji zasad
|
|
Ocena bezpieczeństwa autologicznych komórek CD34+ z edytowaną zasadą
Ramy czasowe: Rozpoczęte od momentu wlewu komórek poddanych edycji zasad do 2 lat po infuzji
|
Bezpieczeństwo terapii genowej z wykorzystaniem autologicznych krwiotwórczych komórek macierzystych i progenitorowych z edytowaną zasadą, mierzone na podstawie zdarzeń niepożądanych i poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z badanym środkiem
|
Rozpoczęte od momentu wlewu komórek poddanych edycji zasad do 2 lat po infuzji
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Oceń efektywność edycji podstawowej.
Ramy czasowe: Oceniano 12–24 miesiące po infuzji komórek poddanych edycji zasad
|
Zmierzyć procent komórek wykazujących ekspresję gp91
|
Oceniano 12–24 miesiące po infuzji komórek poddanych edycji zasad
|
|
Ocenić zdolność wszczepiania hematopoetycznych komórek progenitorowych macierzystych poddanych edycji zasad.
Ramy czasowe: Oceniano 12–24 miesiące po infuzji komórek poddanych edycji zasad
|
Zmierz procent edytowanych komórek mieloidalnych
|
Oceniano 12–24 miesiące po infuzji komórek poddanych edycji zasad
|
|
Ocenić skuteczność przywracania ekspresji gp91phox.
Ramy czasowe: Oceniano 12–24 miesiące po infuzji komórek poddanych edycji zasad
|
Zmierz częstotliwość występowania komórek gp91phox+ i ilość białka gp91phox
|
Oceniano 12–24 miesiące po infuzji komórek poddanych edycji zasad
|
|
Ocenić skuteczność w przywracaniu funkcji oksydazy NADPH.
Ramy czasowe: Oceniano 12–24 miesiące po infuzji komórek poddanych edycji zasad
|
Zmierz częstotliwość ogniw DHR+
|
Oceniano 12–24 miesiące po infuzji komórek poddanych edycji zasad
|
|
Ocenić skuteczność kliniczną
Ramy czasowe: Oceniane po ukończeniu studiów
|
Ocenić częstość infekcji i progresję chorób współistniejących CGD
|
Oceniane po ukończeniu studiów
|
|
Ocenić stabilność korekcji genu
Ramy czasowe: Oceniane po ukończeniu studiów
|
Porównaj częstość skorygowanych alleli przed infuzją i po zakończeniu badania
|
Oceniane po ukończeniu studiów
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Główny śledczy: Suk S De Ravin, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Kuhns DB, Alvord WG, Heller T, Feld JJ, Pike KM, Marciano BE, Uzel G, DeRavin SS, Priel DA, Soule BP, Zarember KA, Malech HL, Holland SM, Gallin JI. Residual NADPH oxidase and survival in chronic granulomatous disease. N Engl J Med. 2010 Dec 30;363(27):2600-10. doi: 10.1056/NEJMoa1007097.
- Komor AC, Badran AH, Liu DR. Editing the Genome Without Double-Stranded DNA Breaks. ACS Chem Biol. 2018 Feb 16;13(2):383-388. doi: 10.1021/acschembio.7b00710. Epub 2017 Oct 9.
Przydatne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Procesy patologiczne
- Zespoły niedoboru odporności
- Choroby układu odpornościowego
- Zaburzenia limfoproliferacyjne
- Choroby limfatyczne
- Atrybuty choroby
- Choroby hematologiczne
- Choroby genetyczne, wrodzone
- Choroby genetyczne sprzężone z chromosomem X
- Zaburzenia leukocytów
- Dysfunkcja bakteriobójcza fagocytów
- Przewlekła choroba
- Ziarniniak
- Choroba ziarniniakowa, przewlekła
- Fizjologiczne skutki leków
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Środki przeciwinfekcyjne
- Środki przeciwwirusowe
- Agenci przeciw HIV
- Środki przeciwretrowirusowe
- Środki przeciwnowotworowe
- Środki immunosupresyjne
- Czynniki immunologiczne
- Środki przeciwnowotworowe, alkilujące
- Środki alkilujące
- Agoniści mieloablacyjni
- Busulfan
- Pleryksafor
Inne numery identyfikacyjne badania
- 10001580
- 001580-I
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .