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Basenbearbeitung zur Mutationsreparatur in hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen bei X-chromosomaler chronischer granulomatöser Erkrankung

10. Juni 2026 aktualisiert von: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Phase-1/2-Studie zur Baseneditierung zur Mutationsreparatur in hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen bei X-chromosomaler chronischer granulomatöser Erkrankung

Hintergrund:

Die chronische granulomatöse Erkrankung (CGD) ist eine seltene Immunerkrankung, die durch eine Mutation im CYBB-Gen verursacht wird. Menschen mit CGD haben weiße Blutkörperchen, die nicht richtig funktionieren. Dadurch besteht für sie das Risiko, lebensbedrohliche Infektionen zu entwickeln. Eine Stammzelltransplantation kann CGD heilen, die Transplantation von Stammzellen, die von anderen Menschen gespendet wurden, kann jedoch schwerwiegende Komplikationen nach sich ziehen. Darüber hinaus hat nicht jeder einen passenden Spender. Ein anderer Ansatz ist eine Art Gentherapie, bei der die Mutation in den eigenen Stammzellen einer Person durch Baseneditierung korrigiert wird. Forscher möchten wissen, ob die baseneditierten Stammzellen die Funktion der weißen Blutkörperchen verbessern und zu weniger CGD-bedingten Infektionen führen können.

Zielsetzung:

Um herauszufinden, ob baseneditierte Stammzellen die Fähigkeit weißer Blutkörperchen verbessern, Infektionen bei Menschen mit CGD zu bekämpfen.

Teilnahmeberechtigung:

Männer ab 18 Jahren mit X-chromosomaler CGD.

Design:

Dies ist eine nicht randomisierte Studie. Teilnehmer mit der spezifischen untersuchten Mutation werden in der Anfangsphase untersucht.

Während der Entwicklungsphase werden sich die Teilnehmer einer Apherese unterziehen, um Stammzellen für die Basenkorrektur der Mutation zu sammeln.

Während der Behandlungsphase erhalten die Teilnehmer die baseneditierten Zellen nach einer Chemotherapie mit Busulfan. Die Teilnehmer bleiben im Krankenhaus, bis ihre Immunität wiederhergestellt ist.

Die Nachuntersuchungen werden 15 Jahre lang fortgesetzt.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Studienbeschreibung:

Offene Phase-1/2-Studie zur Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Einzelinfusion von base-editierten (BE) autologen hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPCs) zur Behandlung der X-chromosomalen chronischen granulomatösen Erkrankung (X-CGD) . Die Basenbearbeitung wird durchgeführt, um CYBB-Missense-Genmutationen zu reparieren (z. B. CYBB c.676C>T). Die Studienhypothesen lauten, dass 1) die Basenbearbeitung Genmutationen in HSPCs effizient reparieren kann; und 2) BE-HSPCs können sich mit wiederhergestellter Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADPH)-Oxidaseaktivität in funktionelle Phagozyten einpflanzen und differenzieren.

Während der ersten Entwicklungsphase wird jeder Studienteilnehmer einer Apherese zur CD34+-HSPC-Sammlung unterzogen, um ein mutationsspezifisches BE-System zu entwickeln und zu validieren.

Während der Behandlungsphase erhalten die Teilnehmer nach der Konditionierung mit Busulfan (insgesamt 12 mg/kg) eine einmalige Infusion des autologen HSPC Investigational Medicinal Product (IMP) von BE.

Die Teilnehmer werden in den Monaten 3, 6, 12, 18 und 24 und danach jährlich bis 5 Jahre nach der Behandlung einer Nachuntersuchung unterzogen. Zu den wichtigsten Studienbewertungen gehören die Bewertung unerwünschter Ereignisse (AE), Blutlaboruntersuchungen von funktionellem Protein, das aus dem Zielgen (CYBB, kodiert für gp91^phox) hergestellt wird, und Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Sequenzierung zur Identifizierung der Genreparaturraten und Off-Target-Mutationen .

Die endgültige Nachbeobachtung der Studie im Rahmen dieses Protokolls erfolgt nach 5 Jahren, die langfristige Nachuntersuchung im Rahmen eines separaten NIH-Protokolls wird jedoch jährlich bis 15 Jahre nach der Behandlung fortgesetzt.

Ziele:

Hauptziele:

  • Bewertung der Sicherheit von autologen BE-CD34+-Zellen.
  • Um die Wirksamkeit von autologen BE-CD34+-Zellen zu bewerten.

Sekundäre Ziele:

-Zu bewerten:

  • Effizienz der Basenbearbeitung (Prozentsatz der Zielnukleotidumwandlung).
  • Transplantationsfähigkeit von BE-HSPCs.
  • Effizienz bei der Wiederherstellung der gp91^phox-Expression
  • Effizienz bei der Wiederherstellung der NADPH-Oxidase-Funktion.
  • Klinische Wirksamkeit.
  • Stabilität der Genkorrektur.

Explorationsziele:

-Zu bewerten:

  • Spezifität der Basisbearbeitung durch Bewertung der Rate von Off-Target-Bearbeitungen an den am häufigsten vorhergesagten Standorten.
  • Zufällige Off-Target-Änderungen durch Sequenzierung des gesamten Genoms (WGS).

Endpunkte:

Primäre Endpunkte:

  • Sicherheit der Gentherapie mit autologen BE-HSPCs, gemessen anhand von studienwirkstoffbedingten UEs und schwerwiegenden UEs (SAEs) bis 2 Jahre nach der Behandlung.
  • Die Wirksamkeit der Gentherapie wird als Prozentsatz der Probanden bestimmt, die 12 Monate nach der Infusion >= 10 % Oxidase-positive Granulozyten haben.

Sekundäre Endpunkte:

  • Bestimmen Sie die Häufigkeit der umgewandelten Zielnukleotid-Allele.
  • Bewerten Sie die Häufigkeit gentechnisch veränderter Allele im Vergleich zum Infusionsprodukt im peripheren Blut nach 12 Monaten.
  • Bewerten Sie die Wirksamkeit der Wiederherstellung der gp91^phox-Expression.
  • Bewerten Sie die Wirksamkeit der funktionellen Wiederherstellung der NADPH-Oxidase, gemessen mit dem Dihydrorhodamin (DHR)-Durchflusszytometrie-Oxidase-Assay 12 Monate nach der Behandlung (>=10 % Oxidase-positive Neutrophile) oder durch quantitative Messung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) unter Verwendung von Ferricytochrom C Test auf periphere Blutgranulozyten.
  • Bewerten Sie den klinischen Nutzen durch Verbesserung grundlegender klinischer Probleme wie wiederkehrende Infektionen, Wachstumsstörungen, Unterernährung, entzündliche Darmerkrankungen oder Antibiotika-Einsatz.
  • Bewerten Sie die Stabilität der Genkorrektur durch serielle Messung des Prozentsatzes der durch Nukleotide umgewandelten Allele.

Explorative Endpunkte:

  • Bewerten Sie die Spezifität, indem Sie an vorhergesagten Stellen Off-Target-Bearbeitungen mit Hochdurchsatzsequenzierung der 5 häufigsten Off-Target-Kandidatenstellen bewerten, die durch ein umfassendes In-vitro-Screening, Circularization for High-throughput Analysis of Nuclease Genome-wide Effects by Sequencing, identifiziert wurden ( CHANGE-seq), in peripheren Blutzellen.
  • Bestimmen Sie die Rate zufälliger Off-Target-Änderungen (WGS).

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

10

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • Rekrutierung
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Kontakt:
          • NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
          • Telefonnummer: TTY dial 711 800-411-1222
          • E-Mail: ccopr@nih.gov
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

  • EINSCHLUSSKRITERIEN:

    ->= 18 Jahre alt.

  • Bestätigte CYBB c.676 C>T-Mutation.
  • Männliche Patienten.

  • Klinisch stabil und geeignet für eine Apherese und konditionierende Chemotherapie.

    ->=5(SqrRoot) 10^6 kryokonservierte Zellen/kg Körpergewicht stehen für die Herstellung von Studienwirkstoffen zur Verfügung.

  • Vorgeschichte von mindestens einer schweren Infektion oder entzündlichen Komplikation, die trotz konventioneller Therapie einen Krankenhausaufenthalt erforderte.

  • Kann und willens sein, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, UND die Partnerin hat durch den Probanden ihre Bereitschaft mitgeteilt, dies auch zu tun, wenn sie ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung und für 6 Monate nach der IMP-Infusion potenziell reproduktiven Sex hat. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören:

    • Hormonelle Empfängnisverhütung in dauerhaft wirksamer Anwendung durch die Partnerin.
    • Kondom für Mann oder Frau mit Spermizid, wie angegeben.
    • Diaphragma oder Gebärmutterhalskappe in konsistenter und wirksamer Anwendung mit einem Spermizid durch die Partnerin.
    • In-situ-Intrauterinpessar während des oben genannten Zeitraums durch die Partnerin.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Personen, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

  • Unbehandelte, akute Infektion.
  • Anti-Thrombozyten-Antikörper-Screening mit >1 positivem Anti-Thrombozyten-Antikörper bei Vorliegen einer anhaltenden Gehirninfektion; ODER >1 Anti-Thrombozyten-Antikörper positiv und nach Rücksprache mit einem Hämatologen als unsicher für die Studienteilnahme angesehen.
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Busulfan oder einen der Bestandteile des Produkts.
  • Kontraindikationen für die Verabreichung von Busulfan.
  • Jede aktuelle oder bereits bestehende hämatologische Malignität.
  • Chronische Infektionen, die vom Infectious Disease Consultant als unsicher für die Teilnahme an der Studie eingestuft werden.
  • Herzanomalien und neurologische Anomalien, die als unsicher für die Teilnahme an der Studie gelten.
  • Malignität im Kindesalter (die vor dem 18. Lebensjahr auftritt) beim Patienten oder einem Verwandten ersten Grades oder ein zuvor diagnostizierter bekannter Genotyp des Teilnehmers, der eine Veranlagung für Krebs verleiht (im Rahmen des Screenings werden keine DNA- oder anderen Tests auf Gene für die Krebsveranlagung durchgeführt). für dieses Protokoll).
  • Hämatologische Parameter, die für eine Apherese unsicher sind oder über den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-Kriterien Grad 2 liegen, bis sie verbessert werden.
  • Leberfunktionsstörung – Alanin-Aminotransferase (ALT > 3,0 – 5,0 x Obergrenze des Normalwerts [ULN]), Aspartat-Aminotransferase (AST > 3,0 – 5,0 x ULN), Bilirubin (>1,5 – 3,0 x ULN).
  • Nierenfunktionsstörung – Serumkreatinin > 1,5–3,0 x ULN oder Kreatinin-Clearance 59–30 ml/min/1,73 m^2.
  • Gerinnungsstörung – Prothrombin INR oder partielle Thromboplastinzeit > 2 x ULN (Patienten, die kontrollierte Antikoagulationsmittel einnehmen, werden für therapeutische Werte nicht ausgeschlossen).
  • Unkontrollierter Bluthochdruck – Systolischer Blutdruck 140–159 mm Hg oder diastolischer Blutdruck 90–99 mm Hg.
  • Abnormale Blutchemie – Hyperkaliämie (K >5,5 – 6,0 mmol/L), Hypokaliämie (<LLN – 3,0 mmol/L und Eingriff erforderlich); ODER Hyperkalzämie (korrigiertes Serumkalzium > 11,5 – 12,5 mg/dl), Hypokalzämie (korrigiertes Serumkalzium <8,0 – 7,0 mg/dl)

Diese Werte schließen falsche Anomalien infolge einer Hämolyse aus.

  • Zytogenetische Anomalien im Knochenmarkaspirat nachgewiesen.
  • Lungenfunktionsstörung FEV1<25 % vorhergesagt.
  • Vorherige Behandlung mit Gentherapie oder Gen-Editing-Produkten.
  • Jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit oder Compliance des Patienten übermäßig gefährden oder einen erfolgreichen Abschluss der Studie höchst unwahrscheinlich machen würde.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Einarmige Studie
Biologisch: Baseneditierte hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen
Untersuchungs-/Studienwirkstoff: Baseneditiertes autologes CD34 plus hämatopoetisches Stamm- und Vorläuferzellprodukt. Das Produkt wird intravenös als Einzelinfusion verabreicht. Dieses Produkt unterliegt einem IND.
Arzneimittel: Busulfan
Transplantationskonditionierungsmittel: Ein alkylierendes Chemotherapeutikum zur Verbesserung der Transplantation des Studienwirkstoffs (baseneditierte Stammzellen). Die Konditionierung erfolgt intravenös über 3 Tage mit einer ungefähren Gesamtdosis von 12 mg/kg. Die erhaltenen Arzneimittelspiegel werden ermittelt, um die angestrebte Gesamtbusulfan-AUC von 65.000 ng/ml x h zu erreichen.
Arzneimittel: Filgrastim
Stammzellmobilisierungsmittel: Subkutane Verabreichung an 6 aufeinanderfolgenden Tagen. Es ist notwendig, Stammzellen für die Entnahme zu mobilisieren.
Arzneimittel: Plerixafor
Stammzellmobilisierungsmittel: Subkutane Verabreichung an 2 aufeinanderfolgenden Tagen zur Verbesserung der Stammzellensammlung.
Arzneimittel: Palifermin
Mukositis-Prophylaxemittel: Intravenöse Infusion von Keratinozyten-Wachstumsfaktor (Palifermin) in einer Menge von 60 µg/kg/Tag vor (Tag -7 bis Tag -5) der Busulfan-Verabreichung und (Tag 1 bis 3) nach der Busulfan-Verabreichung zur Vorbeugung oraler Mukositis.
Arzneimittel: Sirolimus
Immunmoduliermittel: Tägliche orale Dosierung am Tag -1 für ungefähr 3 bis 6 Monate, um eine Immunantwort auf das vom HSPCS exprimierte Protein zu verhindern.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bewertung der Wirksamkeit baseneditierter autologer CD34+-Zellen
Zeitfenster: Bewertet 12 Monate nach der Infusion baseneditierter Zellen
Wirksamkeit der Gentherapie, bestimmt durch den Prozentsatz der Teilnehmer, die >= 10 Prozent Oxidase-positive Granulozyten haben
Bewertet 12 Monate nach der Infusion baseneditierter Zellen
Bewertung der Sicherheit baseneditierter autologer CD34+-Zellen
Zeitfenster: Beginnt ab dem Zeitpunkt der Infusion der baseneditierten Zellen bis 2 Jahre nach der Infusion
Sicherheit der Gentherapie mit baseneditierten autologen hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen, gemessen anhand von mit dem Studienwirkstoff verbundenen unerwünschten Ereignissen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen
Beginnt ab dem Zeitpunkt der Infusion der baseneditierten Zellen bis 2 Jahre nach der Infusion

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bewerten Sie die Effizienz der Basisbearbeitung.
Zeitfenster: Bewertet 12–24 Monate nach der Infusion baseneditierter Zellen
Messen Sie den Prozentsatz der gp91-exprimierenden Zellen
Bewertet 12–24 Monate nach der Infusion baseneditierter Zellen
Bewerten Sie die Transplantationsfähigkeit baseneditierter hämatopoetischer Stammvorläuferzellen.
Zeitfenster: Bewertet 12–24 Monate nach der Infusion baseneditierter Zellen
Messen Sie den Prozentsatz der bearbeiteten myeloischen Zellen
Bewertet 12–24 Monate nach der Infusion baseneditierter Zellen
Bewerten Sie die Effizienz bei der Wiederherstellung des gp91phox-Ausdrucks.
Zeitfenster: Bewertet 12–24 Monate nach der Infusion baseneditierter Zellen
Messen Sie die Häufigkeit von gp91phox+-Zellen und die Menge an gp91phox-Protein
Bewertet 12–24 Monate nach der Infusion baseneditierter Zellen
Bewerten Sie die Wirksamkeit bei der Wiederherstellung der NADPH-Oxidase-Funktion.
Zeitfenster: Bewertet 12–24 Monate nach der Infusion baseneditierter Zellen
Messen Sie die Häufigkeit von DHR+-Zellen
Bewertet 12–24 Monate nach der Infusion baseneditierter Zellen
Bewerten Sie die klinische Wirksamkeit
Zeitfenster: Bewertet durch Studienabschluss
Bewerten Sie die Häufigkeit von Infektionen und das Fortschreiten der Komorbiditäten von CGD
Bewertet durch Studienabschluss
Bewerten Sie die Stabilität der Genkorrektur
Zeitfenster: Bewertet durch Studienabschluss
Vergleichen Sie die Häufigkeit korrigierter Allele vor der Infusion und nach Abschluss der Studie
Bewertet durch Studienabschluss

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Ermittler

  • Hauptermittler: Suk S De Ravin, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

17. April 2024

Primärer Abschluss (Geschätzt)

31. Dezember 2032

Studienabschluss (Geschätzt)

31. Dezember 2032

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

21. März 2024

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

21. März 2024

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

22. März 2024

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

11. Juni 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

10. Juni 2026

Zuletzt verifiziert

30. Januar 2026

Mehr Informationen

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Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 10001580
  • 001580-I

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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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