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X连锁慢性肉芽肿病造血干细胞和祖细胞突变修复的碱基编辑

2026年8月12日 更新者：National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

造血干细胞和祖细胞突变修复碱基编辑治疗 X 连锁慢性肉芽肿病的 1/2 期试验

背景：

慢性肉芽肿病（CGD）是一种罕见的免疫性疾病，由 CYBB 基因突变引起。 患有 CGD 的人的白细胞无法正常工作。 这使他们面临感染并危及生命的风险。 干细胞移植可以治愈 CGD，但移植其他人捐赠的干细胞可能会产生严重的并发症。 此外，并非每个人都有匹配的捐赠者。 另一种方法是一种基因疗法，涉及碱基编辑以纠正人自身干细胞中的突变。 研究人员想知道碱基编辑的干细胞是否可以改善白细胞的功能并减少 CGD 相关感染。

客观的：

了解碱基编辑干细胞是否会提高 CGD 患者白细胞抵抗感染的能力。

合格：

患有 X 连锁 CGD 的 18 岁及以上男性。

设计：

这是一项非随机研究。 具有所研究的特定突变的参与者将在初始阶段进行筛查。

在开发阶段，参与者将进行单采术来收集干细胞，以对突变进行碱基编辑校正。

在治疗阶段，参与者将在白消安化疗后接受碱基编辑的细胞。 参与者将留在医院，直到免疫力恢复。

后续访问将持续15年。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

研究描述：

开放标签、1/2 期试验，以确定单次输注碱基编辑 (BE) 自体造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 治疗 X 连锁慢性肉芽肿病 (X-CGD) 的安全性和有效性。 进行碱基编辑以修复CYBB错义基因突变（例如CYBB c.676C>T）。 研究假设：1）碱基编辑可以有效修复HSPCs中的基因突变； 2) BE HSPC 可以植入并分化为具有恢复的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH) 氧化酶活性的功能性吞噬细胞。

在初始开发阶段，每个研究参与者都将接受单采血液成分收集 CD34+ HSPC，以开发和验证突变特异性 BE 系统。

在治疗阶段，参与者将在白消安（总计 12 mg/kg）调理后接受一次性输注 BE 自体 HSPC 研究药品（IMP）。

参与者将在第 3、6、12、18 和 24 个月进行随访评估，此后每年进行一次评估，直至治疗后 5 年。 主要研究评估包括不良事件 (AE) 评估、对由目标基因（CYBB，编码 gp91^phox）制成的功能蛋白进行血液实验室评估，以及用于确定基因修复和脱靶突变率的脱氧核糖核酸 (DNA) 测序。

该方案下的最终研究随访期为 5 年，但根据单独的 NIH 方案进行的长期随访将每年持续至治疗后 15 年。

目标：

主要目标：

  • 评估BE自体CD34+细胞的安全性。
  • 评估BE自体CD34+细胞的功效。

次要目标：

-评估：

  • 碱基编辑效率（目标核苷酸转换的百分比）。
  • BE HSPC 的植入能力。
  • 恢复 gp91^phox 表达的效率
  • 有效恢复 NADPH 氧化酶功能。
  • 临床疗效。
  • 基因校正的稳定性。

探索目标：

-评估：

  • 通过评估顶部预测位点的脱靶编辑率来确定碱基编辑的特异性。
  • 通过全基因组测序 (WGS) 进行随机脱靶编辑。

端点：

主要终点：

  • 使用 BE 自体 HSPC 进行基因治疗的安全性通过治疗后 2 年内与研究药物相关的 AE 和严重 AE (SAE) 进行测量。
  • 基因治疗的功效确定为输注后 12 个月时氧化酶阳性粒细胞≥10% 的受试者的百分比。

次要终点：

  • 确定转换的目标核苷酸等位基因的频率。
  • 与 12 个月时外周血中的输注产品相比，评估基因修饰等位基因的频率。
  • 评估恢复 gp91^phox 表达的功效。
  • 治疗后 12 个月通过二氢罗丹明 (DHR) 流式细胞仪氧化酶测定（>=10% 氧化酶阳性中性粒细胞）或使用铁细胞色素 C 定量测量活性氧 (ROS) 来评估 NADPH 氧化酶功能恢复的功效外周血粒细胞测定。
  • 通过改善基线临床问题（例如反复感染、生长障碍、营养不良、炎症性肠病或抗生素使用）来评估临床效益。
  • 通过连续测量核苷酸转化等位基因的百分比来评估基因校正的稳定性。

探索性终点：

  • 通过对通过综合体外筛选确定的 5 个最常见候选脱靶位点进行高通量测序来评估预测位点的脱靶编辑，从而评估特异性，通过测序对核酸酶全基因组效应进行高通量分析的环化（ CHANGE-seq），在外周血细胞中。
  • 确定 WGS 随机脱靶编辑的比率。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

15

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

  • 美国
    • Maryland
      • Bethesda、Maryland、美国、20892
        • 招聘中
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • 接触：
          • NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
          • 电话号码：TTY dial 711 800-411-1222
          • 邮箱：ccopr@nih.gov
        • 接触：

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

描述

  • 纳入标准：

    ->= 18 岁。

  • 确认 CYBB c.676 C>T 突变。
  • 男性患者。

  • 临床稳定，有资格接受血浆分离术和预处理化疗。

    ->=5(SqrRoot) 10^6 个冷冻保存细胞/kg 体重可用于研究制剂制造。

  • 尽管接受了常规治疗，但仍存在至少一种既往严重感染或炎症并发症的病史，需要住院治疗。

  • 能够并且愿意使用高效的避孕方法，并且伴侣已通过受试者表达了她愿意这样做的意愿，如果在签署知情同意书后和 IMP 输注后 6 个月内进行潜在的生殖性行为。 可接受的避孕方法包括以下几种：

    • 女性伴侣持续有效使用激素避孕。
    • 带有杀精剂的男用或女用避孕套，如图所示。
    • 女性伴侣以一致且有效的方式使用隔膜或宫颈帽与杀精剂。
    • 在上述期间，女性伴侣将宫内节育器放置在原位。

排除标准：

符合以下任何标准的个人将被排除在研究参与之外：

  • 未经治疗的急性感染。
  • 在持续脑部感染的情况下，进行抗血小板抗体筛查，其中 >1 抗血小板抗体呈阳性；或 >1 抗血小板抗体呈阳性，并在咨询血液学专家后认为参与研究不安全。
  • 已知对白消安或产品任何成分过敏。
  • 白消安的给药禁忌症。
  • 任何当前或先前存在的血液恶性肿瘤。
  • 传染病顾问认为参与研究不安全的慢性感染。
  • 被认为不安全参与研究的心脏异常和神经异常。
  • 患者或一级亲属患有儿童期恶性肿瘤（发生在 18 岁之前），或先前诊断出的参与者的已知基因型赋予癌症易感性（作为筛查的一部分，不会进行 DNA 或其他癌症易感基因测试）对于本协议）。
  • 血液学参数对于血浆分离术不安全或高于不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级标准，直至得到改善。
  • 肝功能障碍 - 丙氨酸转氨酶（ALT >3.0 - 5.0 x 正常上限 [ULN]）、天冬氨酸转氨酶（AST >3.0 - 5.0 x ULN）、胆红素（>1.5 - 3.0 x ULN）。
  • 肾功能障碍-血清肌酐 >1.5 - 3.0 x ULN 或肌酐清除率 59-30 mL/min/1.73 米^2。
  • 凝血功能障碍 - 凝血酶原 INR 或部分凝血活酶时间 >2 x ULN（使用受控抗凝药物的患者不会被排除在治疗水平之外）。
  • 不受控制的高血压 - 收缩压 140-159 mm Hg 或舒张压 90-99 mm Hg。
  • 血液化学异常 - 高钾血症 (K >5.5 - 6.0 mmol/L)、低钾血症 (<LLN - 3.0 mmol/L 且需要干预)；或 高钙血症（校正血清钙 >11.5 - 12.5 mg/dL）、低钙血症（校正血清钙 <8.0 -7.0 mg/dL）

这些值排除了继发于溶血的假异常。

  • 骨髓抽吸证实细胞遗传学异常。
  • 肺功能障碍 FEV1<25% 预测。
  • 既往接受过基因疗法或基因编辑产品的治疗。
  • 研究者认为可能过度损害患者安全性或依从性，或极不可能成功完成研究的任何其他情况。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：单臂研究
生物：碱基编辑的造血干细胞和祖细胞
研究/研究代理：碱基编辑的自体 CD34 加上造血干细胞和祖细胞产品。 该产品作为单次输注进行静脉注射。 该产品已获得 IND 批准。
药品：白消安
移植调节剂：一种烷化化疗药物，用于增强研究剂（碱基编辑干细胞）的植入。 将在 3 天内静脉内给予调节，总剂量约为 12 毫克/公斤。 获得的药物水平将达到 65,000 ng/mL x hr 的目标总白消安 AUC。
药品：非格司亭
干细胞动员剂：连续6天皮下注射。 有必要动员干细胞进行收集。
药品：普乐沙福
干细胞动员剂：连续2天皮下注射以改善干细胞收集。
药品：帕利弗明
粘膜炎预防剂：在白消安给药前（第-7天至第-5天）和白消安给药后（第1至3天）静脉输注角质形成细胞生长因子（Palifermin）60 mcg/kg/天，以预防口腔粘膜炎。
药品：Campath
Immunomodulating agent: Daily subcutaneous administration beginning Day -9 for 5 days to reduce the risk of an immune response to the protein expressed by the BE HSPCs.
药品：Sirolimus
Immunomodulating agent: Daily oral dosing beginning Day -1 for approximately 3 to 6 months to reduce the risk of an immune response to the protein expressed by the BE HSPCs.

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
评估碱基编辑的自体 CD34+ 细胞的功效
大体时间：碱基编辑细胞输注 12 个月后进行评估
基因治疗的功效由氧化酶阳性粒细胞≥10%的参与者的百分比确定
碱基编辑细胞输注 12 个月后进行评估
评估碱基编辑的自体 CD34+ 细胞的安全性
大体时间：从输注碱基编辑细胞时开始至输注后 2 年
通过研究药物相关不良事件和严重不良事件来衡量使用碱基编辑的自体造血干细胞和祖细胞进行基因治疗的安全性
从输注碱基编辑细胞时开始至输注后 2 年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
评估碱基编辑的效率。
大体时间：碱基编辑细胞输注后 12-24 个月进行评估
测量 gp91 表达细胞的百分比
碱基编辑细胞输注后 12-24 个月进行评估
评估碱基编辑的造血干祖细胞的植入能力。
大体时间：碱基编辑细胞输注后 12-24 个月进行评估
测量编辑的骨髓细胞的百分比
碱基编辑细胞输注后 12-24 个月进行评估
评估恢复 gp91phox 表达的效率。
大体时间：碱基编辑细胞输注后 12-24 个月进行评估
测量 gp91phox+ 细胞的频率和 gp91phox 蛋白的量
碱基编辑细胞输注后 12-24 个月进行评估
评估恢复 NADPH 氧化酶功能的功效。
大体时间：碱基编辑细胞输注后 12-24 个月进行评估
测量 DHR+ 细胞的频率
碱基编辑细胞输注后 12-24 个月进行评估
评估临床疗效
大体时间：通过学习完成进行评估
评估 CGD 合并症的感染频率和进展
通过学习完成进行评估
评估基因校正的稳定性
大体时间：通过学习完成进行评估
比较输注前和研究完成时校正等位基因的频率
通过学习完成进行评估

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

调查人员

  • 首席研究员：Suk S De Ravin, M.D.、National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2024年4月17日

初级完成 (估计的)

2032年12月31日

研究完成 (估计的)

2032年12月31日

研究注册日期

首次提交

2024年3月21日

首先提交符合 QC 标准的

2024年3月21日

首次发布 (实际的)

2024年3月22日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年8月13日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年8月12日

最后验证

2026年7月29日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 10001580
  • 001580-I

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

未定

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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