Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Basisbewerking voor mutatieherstel in hematopoietische stam- en voorlopercellen voor X-gebonden chronische granulomateuze ziekten

12 augustus 2026 bijgewerkt door: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Fase 1/2-onderzoek naar basisbewerking voor mutatieherstel in hematopoëtische stam- en voorlopercellen voor X-gebonden chronische granulomateuze ziekten

Achtergrond:

Chronische granulomateuze ziekte (CGD) is een zeldzame immuunziekte die wordt veroorzaakt door een mutatie in het CYBB-gen. Mensen met CGD hebben witte bloedcellen die niet goed werken. Hierdoor lopen ze het risico infecties te ontwikkelen die levensbedreigend kunnen zijn. Stamceltransplantatie kan CGD genezen, maar het transplanteren van stamcellen die door andere mensen zijn gedoneerd, kan ernstige complicaties met zich meebrengen. Bovendien heeft niet iedereen een gematchte donor. Een andere benadering is een vorm van gentherapie waarbij base-editing nodig is om de mutatie in iemands eigen stamcellen te corrigeren. Onderzoekers willen weten of de basis-bewerkte stamcellen het functioneren van de witte bloedcellen kunnen verbeteren en kunnen resulteren in minder CGD-gerelateerde infecties.

Objectief:

Om te ontdekken of basis-bewerkte stamcellen het vermogen van de witte bloedcellen om infecties bij mensen met CGD te bestrijden zullen verbeteren.

Geschiktheid:

Mannen van 18 jaar en ouder met X-gebonden CGD.

Ontwerp:

Dit is een niet-gerandomiseerde studie. Deelnemers met de specifieke onderzochte mutatie worden in de beginfase gescreend.

Tijdens de ontwikkelingsfase zullen de deelnemers aferese ondergaan om stamcellen te verzamelen voor basisbewerking van de mutatie.

Tijdens de behandelingsfase ontvangen de deelnemers de base-edited cellen na chemotherapie met busulfan. Deelnemers blijven in het ziekenhuis totdat hun immuniteit is hersteld.

Vervolgbezoeken zullen vijftien jaar duren.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Studiebeschrijving:

Open-label, fase 1/2-onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid te bepalen van een enkele infusie van base-edited (BE) autologe hematopoëtische stam- en voorlopercellen (HSPC's) voor de behandeling van X-gebonden chronische granulomateuze ziekte (X-CGD) . Basisbewerking wordt uitgevoerd om CYBB missense genmutaties te repareren (bijv. CYBB c.676C>T). De onderzoekshypothesen zijn dat 1) base editing genmutaties in HSPC's efficiënt kan repareren; en 2) BE-HSPC's kunnen zich implanteren en differentiëren tot functionele fagocyten met herstelde nicotinamide-adenine-dinucleotide-fosfaat (NADPH)-oxidase-activiteit.

Tijdens de initiële ontwikkelingsfase zal elke studiedeelnemer aferese ondergaan voor de CD34+ HSPC-verzameling voor de ontwikkeling en validatie van een mutatiespecifiek BE-systeem.

Tijdens de behandelingsfase ontvangen de deelnemers een eenmalige infusie van het BE autologe HSPC Investigational Medicinal Product (IMP) na conditionering met busulfan (totaal 12 mg/kg).

Deelnemers zullen vervolgevaluaties ondergaan in maand 3, 6, 12, 18 en 24, en daarna jaarlijks tot 5 jaar na de behandeling. Belangrijke onderzoeksbeoordelingen omvatten beoordeling van ongewenste voorvallen (AE), bloedlaboratoriumevaluaties van functioneel eiwit gemaakt van het doelgen (CYBB, codeert voor gp91^phox) en deoxyribonucleïnezuur (DNA) sequencing om de snelheid van genreparatie en off-target mutatie te identificeren .

De uiteindelijke follow-up van het onderzoek onder dit protocol zal vijf jaar duren, maar de follow-up op lange termijn onder een afzonderlijk NIH-protocol zal jaarlijks doorgaan tot 15 jaar na de behandeling.

Doelstellingen:

Primaire doelen:

  • Om de veiligheid van BE-autologe CD34+-cellen te evalueren.
  • Om de werkzaamheid van BE-autologe CD34+-cellen te evalueren.

Secundaire doelstellingen:

-Evalueren:

  • Efficiëntie van basisbewerking (percentages van doelnucleotideconversie).
  • Engraftmentvermogen van BE HSPC's.
  • Efficiëntie bij het herstellen van de gp91^phox-expressie
  • Efficiëntie bij het herstellen van de NADPH-oxidasefunctie.
  • Klinische werkzaamheid.
  • Stabiliteit van gencorrectie.

Verkennende doelstellingen:

-Evalueren:

  • Specificiteit van basisbewerkingen door het beoordelen van het aantal niet-doelmatige bewerkingen op de meest voorspelde sites.
  • Willekeurige off-target bewerkingen door middel van Whole Genome Sequencing (WGS).

Eindpunten:

Primaire eindpunten:

  • Veiligheid van gentherapie met BE-autologe HSPC's zoals gemeten aan de hand van studieagentgerelateerde bijwerkingen en ernstige bijwerkingen (SAE's) tot 2 jaar na de behandeling.
  • De werkzaamheid van gentherapie bepaald als percentage proefpersonen die 12 maanden na de infusie >= 10% oxidase-positieve granulocyten hebben.

Secundaire eindpunten:

  • Bepaal de frequentie van geconverteerde doelnucleotide-allelen.
  • Beoordeel de frequentie van gen-gemodificeerde allelen vergeleken met het infusieproduct in perifeer bloed na 12 maanden.
  • Evalueer de werkzaamheid van het herstellen van de gp91^phox-expressie.
  • Evalueer de werkzaamheid van functioneel herstel van NADPH-oxidase zoals gemeten met de dihydrorhodamine (DHR) flowcytometrie-oxidasetest 12 maanden na de behandeling (>=10% oxidase-positieve neutrofielen), of door kwantitatieve meting van reactieve zuurstofspecies (ROS) met behulp van de ferricytochroom C test op perifere bloedgranulocyten.
  • Evalueer het klinische voordeel door verbetering van klinische basisproblemen zoals terugkerende infecties, groeistoornissen, ondervoeding, inflammatoire darmziekten of antibioticagebruik.
  • Beoordeel de stabiliteit van gencorrectie door seriële meting van het percentage nucleotide-omgezette allelen.

Verkennende eindpunten:

  • Evalueer de specificiteit door te beoordelen op off-target-bewerkingen op voorspelde locaties met high-throughput-sequencing van de 5 meest voorkomende kandidaat-off-target-sites geïdentificeerd door een uitgebreide in vitro-screening, Circularization for High-throughput Analysis of Nuclease Genome-wide Effects by sequencing ( CHANGE-seq), in perifere bloedcellen.
  • Bepaal het aantal willekeurige off-target bewerkingen WGS.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

15

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
        • Werving
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Contact:
          • NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
          • Telefoonnummer: TTY dial 711 800-411-1222
          • E-mail: ccopr@nih.gov
        • Contact:

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

  • INCLUSIEFCRITERIA:

    ->= 18 jaar oud.

  • Bevestigde CYBB c.676 C>T-mutatie.
  • Mannelijke patiënten.

  • Klinisch stabiel en geschikt voor aferese en conditionerende chemotherapie.

    ->=5(SqrRoot) 10^6 gecryopreserveerde cellen/kg lichaamsgewicht beschikbaar voor productie van studieagentia.

  • Voorgeschiedenis van ten minste één eerdere ernstige infectie of ontstekingscomplicatie waarvoor ziekenhuisopname nodig was ondanks conventionele therapie.

  • De AND-partner is in staat en bereid om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken en heeft via de proefpersoon aangegeven dat zij bereid is hetzelfde te doen als zij mogelijk reproductieve seks heeft, vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming en gedurende 6 maanden na de IMP-infusie. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    • Hormonale anticonceptie bij continu effectief gebruik door vrouwelijke partner.
    • Mannen- of vrouwencondoom met zaaddodend middel zoals aangegeven.
    • Diafragma of cervicale kap in consistent en effectief gebruikspatroon met een zaaddodend middel door de vrouwelijke partner.
    • Intra-uterien apparaat gedurende de gehele bovengenoemde periode ter plaatse door de vrouwelijke partner.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Individuen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

  • Onbehandelde, acute infectie.
  • Screening op antibloedplaatjesantilichamen met >1 antibloedplaatjesantilichaam positief in aanwezigheid van een aanhoudende herseninfectie; OF >1 antibloedplaatjesantilichaam positief en als onveilig beschouwd voor deelname aan onderzoek na overleg met een hematologiespecialist.
  • Bekende overgevoeligheid voor busulfan of voor één van de bestanddelen van het product.
  • Contra-indicaties voor toediening van busulfan.
  • Elke huidige of reeds bestaande hematologische maligniteit.
  • Chronische infecties die door de Infectieziekteconsulent als onveilig worden beschouwd voor deelname aan het onderzoek.
  • Hartafwijkingen en neurologische afwijkingen die als onveilig worden beschouwd om deel te nemen aan het onderzoek.
  • Maligniteit in de kindertijd (optredend vóór de leeftijd van 18 jaar) bij de patiënt of een familielid in de eerste graad, of een eerder gediagnosticeerd bekend genotype van de deelnemer dat een predispositie voor kanker veroorzaakt (er zal geen DNA- of ander onderzoek naar kankerpredispositiegenen worden uitgevoerd als onderdeel van de screening voor dit protocol).
  • Hematologische parameters die onveilig zijn voor aferese of hoger dan de criteria van Graad 2 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) totdat ze verbeterd zijn.
  • Leverdisfunctie - alanineaminotransferase (ALAT >3,0 - 5,0 x bovengrens van normaal [ULN]), aspartaataminotransferase (ASAT >3,0 - 5,0 x ULN), bilirubine (>1,5 - 3,0 x ULN).
  • Nierfunctiestoornis - serumcreatinine >1,5 - 3,0 x ULN of creatinineklaring 59-30 ml/min/1,73 m^2.
  • Stollingsdisfunctie - Protrombine INR of partiële tromboplastinetijd >2 x ULN (patiënten die gecontroleerde antistollingsmiddelen gebruiken, worden niet uitgesloten vanwege therapeutische niveaus).
  • Ongecontroleerde hypertensie - Systolische bloeddruk 140-159 mm Hg of diastolische bloeddruk 90-99 mm Hg.
  • Abnormale bloedchemie - Hyperkaliëmie (K >5,5 - 6,0 mmol/L), Hypokaliëmie (<LLN - 3,0 mmol/L en interventie vereisend); OF Hypercalciëmie (gecorrigeerd serumcalcium >11,5 - 12,5 mg/dl), hypocalciëmie (gecorrigeerd serumcalcium <8,0 -7,0 mg/dl)

Deze waarden sluiten valse afwijkingen secundair aan hemolyse uit.

  • Cytogenetische afwijkingen aangetoond bij beenmergaspiraat.
  • Longdisfunctie FEV1<25% voorspeld.
  • Eerdere behandeling met gentherapie of genbewerkingsproducten.
  • Elke andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid of therapietrouw van de patiënt onnodig in gevaar kan brengen, of een succesvolle voltooiing van het onderzoek hoogst onwaarschijnlijk zou maken.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Eenarmige studie
Biologisch: Basis-bewerkte hematopoëtische stam- en voorlopercellen
Onderzoeks-/studiemiddel: op basis van basis bewerkte autologe CD34 plus hematopoietische stam- en voorlopercelproduct. Het product wordt intraveneus toegediend als een enkele infusie. Dit product valt onder een IND.
Geneesmiddel: Busulfan
Transplantatieconditioneringsmiddel: een alkylerend chemotherapiemedicijn om de transplantatie van het onderzoeksmiddel (base-edited stamcellen) te verbeteren. De conditionering zal gedurende 3 dagen intraveneus worden toegediend met een totale dosis van ongeveer 12 mg/kg. De verkregen geneesmiddelniveaus zullen worden verkregen om de beoogde totale busulfan-AUC van 65.000 ng/ml x uur te bereiken.
Geneesmiddel: Filgrastim
Stamcelmobiliserend middel: subcutane toediening gedurende 6 opeenvolgende dagen. Het is noodzakelijk om stamcellen te mobiliseren voor verzameling.
Geneesmiddel: Plerixafor
Stamcelmobiliserend middel: Subcutane toediening gedurende 2 opeenvolgende dagen om de stamcelverzameling te verbeteren.
Geneesmiddel: Palifermin
Mucositis profylaxemiddel: intraveneuze infusie van keratinocytgroeifactor (Palifermin) van 60 mcg/kg/dag vóór (dag -7 tot dag -5 toediening van busulfan) en (dag 1 tot 3) post-busulfan toediening om orale mucositis te voorkomen.
Geneesmiddel: Campath
Immunomodulating agent: Daily subcutaneous administration beginning Day -9 for 5 days to reduce the risk of an immune response to the protein expressed by the BE HSPCs.
Geneesmiddel: Sirolimus
Immunomodulating agent: Daily oral dosing beginning Day -1 for approximately 3 to 6 months to reduce the risk of an immune response to the protein expressed by the BE HSPCs.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Om de werkzaamheid van base-edited autologe CD34+-cellen te evalueren
Tijdsspanne: Beoordeeld 12 maanden na infusie van op base-bewerkte cellen
Werkzaamheid van gentherapie zoals bepaald door percentages deelnemers die >= 10 procent oxidase-positieve granulocyten hebben
Beoordeeld 12 maanden na infusie van op base-bewerkte cellen
Om de veiligheid van base-edited autologe CD34+-cellen te evalueren
Tijdsspanne: Gestart vanaf het moment van de infusie van de op basis van de base bewerkte cellen tot 2 jaar na de infusie
Veiligheid van gentherapie met behulp van base-edited autologe hematopoëtische stam- en voorlopercellen, gemeten aan de hand van met het onderzoeksmiddel samenhangende bijwerkingen en ernstige bijwerkingen
Gestart vanaf het moment van de infusie van de op basis van de base bewerkte cellen tot 2 jaar na de infusie

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Evalueer de efficiëntie van basisbewerking.
Tijdsspanne: Beoordeeld 12-24 maanden na infusie van op base-bewerkte cellen
Meet de percentages cellen die gp91 tot expressie brengen
Beoordeeld 12-24 maanden na infusie van op base-bewerkte cellen
Evalueer het engraftmentvermogen van basis-bewerkte hematopoietische stamvoorlopercellen.
Tijdsspanne: Beoordeeld 12-24 maanden na infusie van op base-bewerkte cellen
Meet de percentages bewerkte myeloïde cellen
Beoordeeld 12-24 maanden na infusie van op base-bewerkte cellen
Evalueer de efficiëntie bij het herstellen van de gp91phox-expressie.
Tijdsspanne: Beoordeeld 12-24 maanden na infusie van op base-bewerkte cellen
Meet de frequentie van gp91phox+-cellen en de hoeveelheid gp91phox-eiwit
Beoordeeld 12-24 maanden na infusie van op base-bewerkte cellen
Evalueer de werkzaamheid bij het herstellen van de NADPH-oxidasefunctie.
Tijdsspanne: Beoordeeld 12-24 maanden na infusie van op base-bewerkte cellen
Meet de frequentie van DHR+-cellen
Beoordeeld 12-24 maanden na infusie van op base-bewerkte cellen
Evalueer de klinische werkzaamheid
Tijdsspanne: Beoordeeld door voltooiing van de studie
Beoordeel de frequentie van infecties en de progressie van comorbiditeiten van CGD
Beoordeeld door voltooiing van de studie
Evalueer de stabiliteit van gencorrectie
Tijdsspanne: Beoordeeld door voltooiing van de studie
Vergelijk de frequenties van gecorrigeerde allelen vóór infusie en bij voltooiing van het onderzoek
Beoordeeld door voltooiing van de studie

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Suk S De Ravin, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

17 april 2024

Primaire voltooiing (Geschat)

31 december 2032

Studie voltooiing (Geschat)

31 december 2032

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

21 maart 2024

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

21 maart 2024

Eerst geplaatst (Werkelijk)

22 maart 2024

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

13 augustus 2026

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

12 augustus 2026

Laatst geverifieerd

29 juli 2026

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 10001580
  • 001580-I

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

ONBESLIST

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren