Peruseditointi mutaatioiden korjaamiseksi hematopoieettisissa kanta- ja esisoluissa X-linkitettyyn krooniseen rakeisiin tautiin
Vaiheen 1/2 koe perusmuokkauksesta mutaatioiden korjaamiseksi hematopoieettisissa kanta- ja esisoluissa X-kytketyn kroonisen granulomatoottisen taudin tapauksessa
Tausta:
Krooninen granulomatoottinen sairaus (CGD) on harvinainen immuunihäiriö, jonka aiheuttaa CYBB-geenin mutaatio. CGD-potilailla on valkosoluja, jotka eivät toimi kunnolla. Tämä asettaa heidät vaaraan saada infektioita, jotka voivat olla hengenvaarallisia. Kantasolusiirto voi parantaa CGD:tä, mutta muiden ihmisten luovuttamien kantasolujen siirtäminen voi aiheuttaa vakavia komplikaatioita. Lisäksi kaikilla ei ole vastaavaa luovuttajaa. Toinen lähestymistapa on eräänlainen geeniterapia, joka sisältää emästen muokkaamisen ihmisen omien kantasolujen mutaation korjaamiseksi. Tutkijat haluavat tietää, voivatko perusmuokatut kantasolut parantaa valkosolujen toimintaa ja vähentää CGD:hen liittyviä infektioita.
Tavoite:
Saadaksesi selville, parantavatko perusmuokatut kantasolut valkosolujen kykyä taistella infektioita vastaan ihmisillä, joilla on CGD.
Kelpoisuus:
18-vuotiaat ja sitä vanhemmat miehet, joilla on X-kytketty CGD.
Design:
Tämä on ei-satunnaistettu tutkimus. Osallistujat, joilla on tietty tutkittava mutaatio, seulotaan alkuvaiheessa.
Kehitysvaiheen aikana osallistujat läpikäyvät afereesin kantasolujen keräämiseksi mutaation peruseditointia varten.
Hoitovaiheen aikana osallistujat saavat perusmuokatut solut busulfaanikemoterapian jälkeen. Osallistujat jäävät sairaalaan, kunnes heidän immuniteettinsa palautuu.
Seurantakäynnit jatkuvat 15 vuotta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimuksen kuvaus:
Avoin, vaiheen 1/2 tutkimus, jolla määritetään peruseditoitujen (BE) autologisten hematopoieettisten kanta- ja progenitorisolujen (HSPC) yhden infuusion turvallisuus ja tehokkuus X-kytketyn kroonisen granulomatoottisen taudin (X-CGD) hoidossa . Perusmuokkaus suoritetaan CYBB missense -geenimutaatioiden korjaamiseksi (esim. CYBB c.676C>T). Tutkimushypoteesit ovat, että 1) emäsmuokkaus voi tehokkaasti korjata geenimutaatioita HSPC:issä; ja 2) BE HSPC:t voivat juurtua ja erilaistua toiminnallisiksi fagosyyteiksi, joilla on palautettu nikotiiniamidiadeniinidinukleotidifosfaatti (NADPH) oksidaasiaktiivisuus.
Alkukehitysvaiheessa jokainen tutkimukseen osallistuja käy läpi afereesin CD34+ HSPC -keräystä varten mutaatiospesifisen BE-järjestelmän kehittämiseksi ja validoimiseksi.
Hoitovaiheen aikana osallistujat saavat BE-autologisen HSPC Investigational Medicinal Product (IMP) -infuusion busulfaanin (yhteensä 12 mg/kg) käsittelyn jälkeen.
Osallistujille tehdään seuranta-arvioinnit kuukausina 3, 6, 12, 18 ja 24 ja sen jälkeen vuosittain, kunnes 5 vuotta hoidon jälkeen. Tärkeimmät tutkimusarvioinnit sisältävät haittatapahtumien (AE) arvioinnin, verilaboratorioarvioinnit kohdegeenistä (CYBB, koodaa gp91^phoxia) tehdystä toiminnallisesta proteiinista ja deoksiribonukleiinihapon (DNA) sekvensointi geenin korjaamisen ja kohteen ulkopuolisen mutaation määrittämiseksi. .
Tämän protokollan mukainen viimeinen tutkimusseuranta on 5 vuotta, mutta pitkän aikavälin seuranta erillisen NIH-protokollan mukaisesti jatkuu vuosittain 15 vuoteen hoidon jälkeen.
Tavoitteet:
Ensisijaiset tavoitteet:
- BE:n autologisten CD34+-solujen turvallisuuden arvioiminen.
- BE:n autologisten CD34+-solujen tehokkuuden arvioiminen.
Toissijaiset tavoitteet:
-Arvioida:
- Perusmuokkauksen tehokkuus (prosentit kohdenukleotidin konversiosta).
- BE HSPC:iden istutuskyky.
- Tehokkuus gp91^phox-ilmaisun palauttamisessa
- Tehokkuus NADPH-oksidaasin toiminnan palauttamisessa.
- Kliininen teho.
- Geenikorjauksen vakaus.
Tutkimustavoitteet:
-Arvioida:
- Perusmuokkauksen spesifisyys arvioimalla kohteen ulkopuolisten muokkausten määrää suosituimmissa ennustetuissa sivustoissa.
- Satunnaiset kohteen ulkopuoliset muokkaukset koko genomin sekvensoinnin (WGS) avulla.
Päätepisteet:
Ensisijaiset päätepisteet:
- Geeniterapian turvallisuus käyttämällä BE-autologisia HSPC:itä mitattuna tutkimusaineisiin liittyvillä haittavaikutuksilla ja vakavilla haittavaikutuksilla (SAE) kahden vuoden ajan hoidon jälkeen.
- Geeniterapian tehokkuus määritettiin prosentteina koehenkilöistä, joilla on >= 10 % oksidaasipositiivisia granulosyyttejä 12 kuukauden kuluttua infuusion jälkeen.
Toissijaiset päätepisteet:
- Määritä muunnettujen kohdenukleotidialleelien esiintymistiheys.
- Arvioi geenimuunneltujen alleelien esiintymistiheys ääreisveren infuusiotuotteeseen verrattuna 12 kuukauden kohdalla.
- Arvioi gp91^phox-ilmentymisen palauttamisen tehokkuus.
- Arvioi NADPH-oksidaasin funktionaalisen palautumisen tehokkuus mitattuna dihydrorodamiinin (DHR) virtaussytometrisella oksidaasimäärityksellä 12 kuukautta hoidon jälkeen (>=10 % oksidaasipositiivisia neutrofiilejä) tai reaktiivisten happilajien (ROS) kvantitatiivisella mittauksella käyttäen C-ferrisyto-kromikromia. määritys ääreisveren granulosyyteistä.
- Arvioi kliininen hyöty parantamalla perustason kliinisiä ongelmia, kuten toistuvat infektiot, kasvuhäiriöt, aliravitsemus, tulehduksellinen suolistosairaus tai antibioottien käyttö.
- Arvioi geenikorjauksen stabiilisuus mittaamalla sarjassa nukleotidiksi muuntuneiden alleelien prosenttiosuus.
Tutkivat päätepisteet:
- Arvioi spesifisyys arvioimalla kohteen ulkopuolisia muokkauksia ennustetuissa paikoissa korkean suorituskyvyn sekvensoinnilla 5 yleisimmällä ehdokaskohteen ulkopuolella, jotka tunnistettiin kattavalla in vitro -seulonnalla, Circularization for High-throughput Analysis of Nuclease Genome Wide Effects sekvensoimalla ( CHANGE-seq) perifeerisissä verisoluissa.
- Määritä satunnaisten kohteen ulkopuolisten muokkausten määrä WGS.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Suk S De Ravin, M.D.
- Puhelinnumero: (301) 496-6772
- Sähköposti: sderavin@mail.nih.gov
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- Rekrytointi
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Ottaa yhteyttä:
- NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
- Puhelinnumero: TTY dial 711 800-411-1222
- Sähköposti: ccopr@nih.gov
-
Ottaa yhteyttä:
- Suk See De Ravin, MD
- Puhelinnumero: (301) 496-6772
- Sähköposti: sderavin@mail.nih.gov
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
->= 18 vuotta.
- Vahvistettu CYBB c.676 C>T -mutaatio.
- Miespotilaat.
Kliinisesti vakaa ja kelvollinen afereesiin ja hoitavaan kemoterapiaan.
->=5 (SqrRoot) 10^6 kylmäsäilytettyä solua/kg ruumiinpainoa saatavilla tutkimusaineen valmistukseen.
- Aiemmin ainakin yksi vakava infektio tai tulehduskomplikaatio, joka vaati sairaalahoitoa tavanomaisesta hoidosta huolimatta.
Pystyy ja haluaa käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää JA kumppani on ilmoittanut halukkuudestaan tehdä samoin, jos hän harjoittaa lisääntymisyhteyttä tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta ja 6 kuukauden ajan IMP-infuusion jälkeen. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat seuraavat:
- Hormonaalinen ehkäisy naiskumppanin jatkuvasti tehokkaassa käytössä.
- Miesten tai naisten kondomi spermisidillä ohjeiden mukaan.
- Pallea tai kohdunkaulan korkki johdonmukaisessa ja tehokkaassa käytössä naiskumppanin spermisidin kanssa.
- Naiskumppanin kohdunsisäinen laite in situ koko edellä mainitun ajan.
POISTAMISKRITEERIT:
Henkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimukseen osallistumisesta:
- Hoitamaton, akuutti infektio.
- Verihiutaleiden vasta-aineseulonta > 1 positiivisella verihiutaleiden vasta-aineella, jos aivotulehdus on käynnissä; TAI >1 verihiutaleiden vasta-ainepositiivinen ja katsottu vaaralliseksi osallistua tutkimukseen hematologian asiantuntijan kuulemisen jälkeen.
- Tunnettu yliherkkyys busulfaanille tai jollekin tuotteen aineosalle.
- Busulfaanin annon vasta-aiheet.
- Mikä tahansa nykyinen tai olemassa oleva hematologinen pahanlaatuinen kasvain.
- Krooniset infektiot, jotka eivät ole turvallisia tartuntatautikonsultin tutkimukseen osallistumiselle.
- Sydänhäiriöt ja neurologiset poikkeavuudet, joiden katsotaan olevan vaarallisia osallistua tutkimukseen.
- Lapsuuden pahanlaatuinen kasvain (joka esiintyy ennen 18 vuoden ikää) potilaalla tai ensimmäisen asteen sukulaisella tai osallistujan aiemmin diagnosoitu tunnettu genotyyppi, joka antaa alttiuden syöpään (seulonnan osana ei tehdä DNA:ta tai muita syöpäalttiusgeenejä). tälle protokollalle).
- Hematologiset parametrit, jotka eivät ole turvallisia afereesille tai korkeampia kuin Grade 2 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -kriteerit, kunnes niitä on parannettu.
- Maksan toimintahäiriö - alaniiniaminotransferaasi (ALAT > 3,0 - 5,0 x normaalin yläraja [ULN]), aspartaattiaminotransferaasi (AST > 3,0 - 5,0 x ULN), bilirubiini (> 1,5 - 3,0 x ULN).
- Munuaisten toimintahäiriö - seerumin kreatiniini > 1,5 - 3,0 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma 59 - 30 ml/min/1,73 m^2.
- Hyytymishäiriö – protrombiinin INR tai osittainen tromboplastiiniaika > 2 x ULN (kontrolloituja antikoagulanttiaineita käyttäviä potilaita ei suljeta pois terapeuttisten tasojen osalta).
- Hallitsematon verenpaine - Systolinen 140-159 mmHg tai diastolinen 90-99 mmHg.
- Epänormaalit veren kemiat - Hyperkalemia (K > 5,5 - 6,0 mmol/L), hypokalemia (<LLN - 3,0 mmol/L ja vaatii toimenpiteitä); TAI Hyperkalsemia (korjattu seerumin kalsium >11,5 - 12,5 mg/dl), hypokalsemia (korjattu seerumin kalsium <8,0 -7,0 mg/dl)
Nämä arvot eivät sisällä hemolyysin aiheuttamia vääriä poikkeavuuksia.
- Sytogeneettiset poikkeavuudet todistettu luuytimen aspiraatista.
- Keuhkojen toimintahäiriö FEV1 < 25 % ennustettu.
- Aikaisempi hoito geeniterapialla tai geeninmuokkaustuotteilla.
- Mikä tahansa muu ehto, joka tutkijan näkemyksen mukaan voi tarpeettomasti vaarantaa potilaan turvallisuuden tai myöntymisen tai tekisi tutkimuksen onnistuneesta loppuun saattamisesta erittäin epätodennäköistä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Yksikätinen tutkimus
|
Tutkimus-/tutkimusagentti: Perusmuokattu autologinen CD34 sekä hematopoieettinen kanta- ja progenitorisolutuote.
Tuote annetaan laskimoon yhtenä infuusiona.
Tämä tuote on IND:n alainen.
Transplantation Conditioning Agent: Alkyloiva kemoterapialääke, joka tehostaa tutkittavan aineen (perusmuokatut kantasolut) kiinnittymistä.
Hoitoainetta annetaan suonensisäisesti 3 päivän aikana noin 12 mg/kg:n kokonaisannoksella.
Saavutetut lääketasot saadaan saavuttamaan tavoiteltu busulfaanin kokonais-AUC 65 000 ng/ml x h.
Kantasoluja mobilisoiva aine: Ihon alle 6 peräkkäisenä päivänä.
Kantasolut on mobilisoitava keräystä varten.
Kantasoluja mobilisoiva aine: Ihonalainen anto 2 peräkkäisenä päivänä kantasolujen keräämisen parantamiseksi.
Mukosiitin ehkäisyaine: Keratinosyyttikasvutekijän (Palifermiinin) suonensisäinen infuusio 60 mikrogrammaa/kg/vrk ennen (päivinä -7 - päivä -5 busulfaanin antamista ja (päivät 1 - 3) busulfaanin jälkeistä antoa suun mukosiitin estämiseksi.
Immunomodulating agent: Daily subcutaneous administration beginning Day -9 for 5 days to reduce the risk of an immune response to the protein expressed by the BE HSPCs.
Immunomodulating agent: Daily oral dosing beginning Day -1 for approximately 3 to 6 months to reduce the risk of an immune response to the protein expressed by the BE HSPCs.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Arvioida emäsmuokattujen autologisten CD34+-solujen tehokkuutta
Aikaikkuna: Arvioitu 12 kuukautta emäsmuokattujen solujen infuusion jälkeen
|
Geeniterapian tehokkuus määritettynä niiden osallistujien prosenttiosuuksina, joilla on >= 10 prosenttia oksidaasipositiivisia granulosyyttejä
|
Arvioitu 12 kuukautta emäsmuokattujen solujen infuusion jälkeen
|
|
Arvioida perusmuokattujen autologisten CD34+-solujen turvallisuutta
Aikaikkuna: Aloitettu emäsmuokattujen solujen infuusion jälkeen 2 vuoden ajan infuusion jälkeen
|
Geeniterapian turvallisuus käyttämällä perusmuokattuja autologisia hematopoieettisia kanta- ja progenitorisoluja mitattuna tutkimusaineisiin liittyvillä haittatapahtumilla ja vakavilla haittatapahtumilla
|
Aloitettu emäsmuokattujen solujen infuusion jälkeen 2 vuoden ajan infuusion jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Arvioi peruseditoinnin tehokkuus.
Aikaikkuna: Arvioitu 12-24 kuukautta emäsmuokattujen solujen infuusion jälkeen
|
Mittaa gp91:tä ilmentävien solujen prosenttiosuudet
|
Arvioitu 12-24 kuukautta emäsmuokattujen solujen infuusion jälkeen
|
|
Arvioi emäsmuokattujen hematopoieettisten kantasolujen siirtokyky.
Aikaikkuna: Arvioitu 12-24 kuukautta emäsmuokattujen solujen infuusion jälkeen
|
Mittaa muokattujen myeloidisolujen prosenttiosuudet
|
Arvioitu 12-24 kuukautta emäsmuokattujen solujen infuusion jälkeen
|
|
Arvioi tehokkuus gp91phox-ilmaisun palauttamisessa.
Aikaikkuna: Arvioitu 12-24 kuukautta emäsmuokattujen solujen infuusion jälkeen
|
Mittaa gp91phox+-solujen esiintymistiheys ja gp91phox-proteiinin määrä
|
Arvioitu 12-24 kuukautta emäsmuokattujen solujen infuusion jälkeen
|
|
Arvioi tehokkuus NADPH-oksidaasin toiminnan palauttamisessa.
Aikaikkuna: Arvioitu 12-24 kuukautta emäsmuokattujen solujen infuusion jälkeen
|
Mittaa DHR+-solujen taajuus
|
Arvioitu 12-24 kuukautta emäsmuokattujen solujen infuusion jälkeen
|
|
Arvioi kliininen teho
Aikaikkuna: Arvioidaan opintojen suorittamisen perusteella
|
Arvioi infektioiden esiintymistiheys ja CGD:n samanaikaisten sairauksien eteneminen
|
Arvioidaan opintojen suorittamisen perusteella
|
|
Arvioi geenikorjauksen pysyvyys
Aikaikkuna: Arvioidaan opintojen suorittamisen perusteella
|
Vertaa korjattujen alleelien esiintymistiheyttä ennen infuusiota ja tutkimuksen päätyttyä
|
Arvioidaan opintojen suorittamisen perusteella
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Suk S De Ravin, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Kuhns DB, Alvord WG, Heller T, Feld JJ, Pike KM, Marciano BE, Uzel G, DeRavin SS, Priel DA, Soule BP, Zarember KA, Malech HL, Holland SM, Gallin JI. Residual NADPH oxidase and survival in chronic granulomatous disease. N Engl J Med. 2010 Dec 30;363(27):2600-10. doi: 10.1056/NEJMoa1007097.
- Komor AC, Badran AH, Liu DR. Editing the Genome Without Double-Stranded DNA Breaks. ACS Chem Biol. 2018 Feb 16;13(2):383-388. doi: 10.1021/acschembio.7b00710. Epub 2017 Oct 9.
- Bzhilyanskaya V, Ma L, Liu S, Fox LR, Whittaker MN, Meis RJ, Choi U, Lawson A, Ma M, Theobald N, Burkett S, Sweeney CL, Lazzarotto CR, Tsai SQ, Lack JB, Wu X, Dahl GA, Malech HL, Kleinstiver BP, De Ravin SS. High-fidelity PAMless base editing of hematopoietic stem cells to treat chronic granulomatous disease. Sci Transl Med. 2024 Oct 16;16(769):eadj6779. doi: 10.1126/scitranslmed.adj6779. Epub 2024 Oct 16.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Krooninen sairaus
- Sairauden ominaisuudet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Leukosyyttihäiriöt
- Hematologiset sairaudet
- Immunologiset puutosoireyhtymät
- Geneettiset sairaudet, X-Linked
- Fagosyyttien bakterisidinen toimintahäiriö
- Synnynnäiset, perinnölliset ja vastasyntyneiden sairaudet ja poikkeavuudet
- Patologiset tilat, merkit ja oireet
- Hemic- ja imusuutteet
- Granulomatoottinen sairaus, krooninen
- Peptidit
- Aminohapot, peptidit ja proteiinit
- Proteiinit
- Rikkiyhdisteet
- Orgaaniset kemikaalit
- Hiilivedyt, asyklinen
- Hiilivety
- Biologiset tekijät
- Hiilihydraatit
- Vasta -aineet, monoklonaalinen, humanisoitu
- Vasta -aineet, monoklonaalinen
- Vasta -aineet
- Immunoglobuliinit
- Immunoproteiinit
- Veriproteiinit
- Seerumin globuliinit
- Globuliinit
- Alkanit
- Alkoholit
- Butyleeniglykolit
- Glykolit
- Mesylaatit
- Alkanesulfonaatit
- Alkaanilaishapot
- Sulfonihappot
- Rikkihappot
- Makrolidit
- Laktotonit
- Solunväliset signalointipeptidit ja proteiinit
- Glykoproteiinit
- Glykoconjugates
- Pesäkkeitä stimuloivat tekijät
- Hematopoieettiset solujen kasvutekijät
- Sytokiinit
- Granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä
- Fibroblastien kasvutekijät
- Alemtutsumabi
- Sirolimus
- Busulfaani
- Filgrastimi
- plerixafor
- Fibroblastien kasvutekijä 7
Muut tutkimustunnusnumerot
- 10001580
- 001580-I
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .