局所進行性または転移性固形腫瘍を有する被験者におけるANS014004を評価する研究

包含基準:

1. インフォームドコンセントフォームに署名した時点で18歳以上の男性または女性の被験者。
2. 切除不能な局所進行性または転移性固形腫瘍であると組織学的に確認された参加者、再発または既存の標準治療に抵抗性である、既存の標準治療に不耐容または不適当である、または標準治療が受けられない参加者（標準治療は確立されたガイドラインによって推奨される治療法と定義されます）およびコンセンサス[化学療法、放射線療法、変異状態に基づく標的療法、免疫療法、手術を含むがこれらに限定されない])。 局所的に進行した参加者は根治手術または放射線療法を受けることができません。 既存の標準治療に不耐症または不適当な参加者、または利用できる標準治療がない参加者は、これらの理由を文書化する必要があります。
3. 臨床検査改善法改正法 (CLIA)、国際標準化機構/独立倫理委員会 (ISO/IEC)、米国病理学者協会 (CAP)、またはその他の同等の認定によって認定された地元の検査機関からの病原性 MET 変化の文書証拠。 パート 1 具体的な参加基準: 病原性 MET 変化 (MET 変異、MET 増幅、MET 過剰発現、MET 融合を含む) を有する被験者が登録されます。 パート 2 特定の包含基準: 被験者は、腫瘍の種類、MET 変化状態、および以前の治療に基づいて、以下の 5 つのコホートのいずれかに登録されます。 コホート 1: 対象は、他の MET 変化の有無にかかわらず、MET エクソン 14 ジャンプ変異を有する NSCLC が病理学的に確認され、診断され、承認された MET-TKI (例: カマチニブおよびトポテカニブ) による治療歴がなければなりません。 コホート2：対象は、他のMET変化の有無にかかわらず、METエクソン14ジャンプ変異を有するNSCLCと病理学的に確認され、診断され、プラチナベースの化学療法に対して再発または難治性であるか、またはプラチナベースの化学療法に不耐性または不適当であり、かつ、治療を受けていない必要がある。以前の MET-TKI。 コホート3：対象は病理学的に確認され、MET増幅を伴う診断されたNSCLC、METエクソン14ジャンプ変異がない、プラチナベースの薬剤化学療法に対して再発または難治性、プラチナベースの薬剤化学療法に不耐性、またはプラチナベースの薬剤化学療法に不適当であると診断されている必要があります。 コホート 4：対象は、MET エクソン 14 ジャンプ変異を有し、他の MET 変化の有無にかかわらず、再発または標準治療に抵抗性である、または標準治療に不耐容または不適当である、または標準治療がない、MET エクソン 14 ジャンプ変異を有する病理学的に確認され診断された固形腫瘍（NSCLC 以外）を有していなければならない。利用可能。 コホート5：対象は、MET増幅（NSCLCを除く）または過剰発現もしくは融合を伴う、病理学的に確認され診断された固形腫瘍を有し、METエクソン14ジャンプ変異を有さず、再発または標準治療に抵抗性であるか、標準治療に不耐容または不適当であるか、または標準治療を行わない必要がある。治療が可能です。
4. RECIST v1.1 (付録 3) で定義されている少なくとも 1 つの測定可能な標的病変。 (低用量グループ 7.5mg および 15mg を除く)。
5. パート 1 ECOG PS ≤ 1;パート 2 ECOG PS ≤ 2。
6. 研究者の判断では、12週間以上の生存が期待される。
7. 医学的評価（試験治療前7日以内）によって決定される良好な臓器機能。以下を含む： 良好な血液学的状態（以下のように定義される）：絶対好中球数（ANC）≧1.5×109/L、ヘモグロビン≧90g/L、および血小板≧75×109/L。 血小板輸血は検査前3日以内、赤血球輸血は検査前14日以内、造血増殖因子（ポリエチレングリコール化顆粒球コロニー刺激因子[G-CSF]またはエリスロポエチンは検査前14日以内）は認められません。試験前の7日以内。 造血成長因子 (検査前 14 日間までのポリエチレングリコール化顆粒球コロニー刺激因子 [G-CSF] またはエリスロポエチン) は数日間は許可されません。 良好な肝機能。血清TBIL ≤ 1.5 x ULN（ギルバート症候群であることが知られている対象ではTBIL ≤ 3 x ULN、直接ビリルビン≤ 1.5 x ULN）、および血清ALTまたはAST ≤ 2.5 x ULN（または対象では5.0 x ULN）として定義されます。肝転移が確認されている）。 良好な腎機能。クレアチニンクリアランス ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault 式 [付録 4] によって測定または計算) と定義されます。 良好な凝固機能（抗凝固療法を受けている場合を含む）：プロトロンビン時間（PT）< 1.5 x ULN、および活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）< 1.5 x ULN と定義されます。 抗凝固療法を受けている場合、被験者は安定した用量の抗凝固剤を投与されている必要があります。研究治療の少なくとも1か月前。
8. 女性被験者は EOT 後 90 日まで適切な避妊を行うべきであり、授乳すべきではなく、妊娠の可能性のある女性被験者の場合は投与開始前 7 日以内に血清 β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン (β-hCG) 妊娠検査が陰性でなければなりません。子供のいない可能性のある女性被験者は、スクリーニング時に以下の基準のいずれかを満たさなければなりません： 閉経後は、すべての外因性ホルモン療法（該当する場合）の中止後、少なくとも 12 か月の無月経として定義されます。 該当する場合）、その後少なくとも 12 か月間無月経が続く。 子宮摘出術、両側卵管卵巣摘出術、または両側卵管卵巣摘出術（卵管結紮とは対照的）などの不可逆的不妊手術が明確に記録されています。
9. 妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性被験者は、研究参加中およびEOT後90日間、適切な避妊法（つまり、バリア法）を使用する必要があります。 男性被験者はまた、研究参加中および研究治療の最後の投与後90日間は精子提供を控えなければなりません。
10. 署名されたインフォームド・コンセントを提供でき、インフォームド・コンセント・フォーム (ICF) およびこの研究で概説されている要件と制限を遵守できること。

除外基準:

1. 用量延長のみ（パート 2）：MET 以外の既知の主要なドライバー遺伝子変化。 たとえば、EGFR、ALK、RET、ROS1、BRAF、KRAS などの標的変異を保有する NSCLC。治験責任医師は、共変異に関して登録についてスポンサーと話し合う必要があります。
2. カボザンチニブ、グリチニブ、メラチニブなどの他の II 型 MET-TKI による治療歴がある（II 型 MET-TKI は、ATP ポケット内の MET の不活性構造（DFG-out）に結合する多標的阻害剤です）。
3. -最初の研究投与前28日以内の別の治療臨床試験への参加。
4. -14日以内に抗腫瘍療法（化学療法、免疫療法、ホルモン療法、標的療法、生物学的療法、またはその他の抗腫瘍療法、ただし甲状腺機能低下ホルモンまたはエストロゲン補充療法、抗エストロゲン類似体、または血清テストステロンレベルの抑制に必要なアゴニストを除く）を受けた患者、または研究治療の最初の投与量の5半減期（どちらか短い方）。 以下の例外が適用されます: 1) 研究治療の最初の投与前の6週間以内にニトロソウレアまたはマイトマイシンCの投与を受けた。 2) 研究治療の初回投与前の7日以内に、抗腫瘍を適応とする独自の医薬品の投与を受けた。
5. -治験治療の初回投与前28日以内に広視野放射線療法を受けたことがある、または治験治療の初回投与前14日以内に緩和的局所放射線療法を受けたことがある。 被験者は放射線療法に関連するすべての毒性から回復しており、コルチコステロイドを必要としない必要があります。
6. -最初の研究治療前4週間以内に大規模な手術（診断的手術を除く）を行っている、または研究期間中に大規模な手術が必要と予想される。
7. 以前の治療による毒性は、NCI-CTCAE v5.0 によって評価されるグレード 1 またはベースライン レベル以下に軽減されていません。 注: 特定のグレード 2 毒性 (例、脱毛症、皮膚色素沈着、神経障害) については、毒性が安定しており、この研究への参加の安全性を損なわない場合、被験者を登録することができます。
8. 過去3年以内に診断された、または治療が必要な別の原発性固形腫瘍の病歴（適切に治療された皮膚の局在性基底細胞癌または扁平上皮癌、または現在完全寛解中の他の上皮内癌を除く）。
9. -症候性または臨床的に不安定であることが知られているCNS転移の存在、または最初の治験投与前の4週間以内に中枢神経系（CNS）症状を管理するためにステロイド用量の増加を必要とするCNS転移の存在。 注：症候性の中枢神経系転移を有する被験者は、少なくとも 2 週間臨床的に安定しており、新たな脳転移や脳転移の拡大の証拠がなく、脳転移を起こしていないことを条件として、治療および症状のコントロール後に研究に登録することができます。 CNS症状を管理するためのステロイド用量の増加は、最初の研究用量の前4週間以内に行われます。 癌性髄膜炎、髄膜の広がり、脊髄圧迫を併発している人は、臨床的に安定しているかどうかに関係なく、登録の資格がありませんでした。
10. 被験者はコルチコステロイドの投与量が不安定または増加している。 内分泌異常または疾患関連症状（CNS疾患を除く）のためにコルチコステロイドの投与を受けている被験者については、治験治療の最初の投与前に少なくとも14日間用量が安定化（または減量）されていなければなりません。
11. 研究者によって判断された、重篤または制御されていない全身性疾患の証拠の存在。これには、薬物治療にもかかわらず、収縮期血圧（BP）≧160 mmHgまたは拡張期血圧≧100 mmHgとして定義される、制御されていない高血圧が含まれるがこれらに限定されない。 高血圧の病歴のある被験者の場合、血圧が安定しており、降圧療法によってこれらの制限内に制御されている場合、登録が許可されます。 -間質性肺疾患または間質性肺炎の既往歴または現在の臨床症状、または放射線肺炎を含む間質性肺疾患または間質性肺炎の高リスク（すなわち、日常生活活動の妨害または治療的介入を必要とする）。 不安定または代償不全の呼吸器疾患および腎臓疾患、活動性の出血疾患。
12. 重篤な心血管疾患または脳血管疾患。以下を含みますが、これらに限定されません。 フリデリシア式補正平均 QT 間隔 (QTcF) > 470 ms 安静時の 12 誘導心電図 (ECG) を 3 回繰り返して得られたもの ニューヨーク心臓協会 (NYHA) による症候性心不全) 心機能分類がクラス II 以上。 心エコー検査 (ECHO) 評価により、ベースラインの左心室駆出率 (LVEF) が施設内正常値 (LLN) の下限を下回るか、< 50% であることが示されました。 -安静時ECG結果によって証明される臨床的に重大な律動異常、伝導異常、または形態異常（例：完全な左脚ブロック、第3度心臓ブロック、抗不整脈治療を必要とする心室不整脈）。 -治験治療の最初の投与前6か月以内に次のいずれかに罹患している：心筋梗塞、重度/不安定狭心症、冠動脈バイパス移植術、うっ血性心不全、心筋症、肺塞栓症、脳血管障害、または一過性虚血発作。
13. 制御されていない同時感染の存在。活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV) または C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染が含まれますが、これらに限定されません。 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性の場合は、HBV DNA 検査を実施する必要があります。 被験者は、HBV DNA が 500 IU/ml 未満である場合、または検査値が研究センターでの検出下限を下回っている場合に、研究に参加する資格がある可能性があります。 (原発性肝がん患者は、HBV DNA <2000IU/ml の場合に登録資格がある可能性があります) HCV 抗体が陽性の場合は、HCV リボ核酸 (RNA) 検査を実施する必要があります。 HCV RNA が陰性の場合、被験者は研究の対象となる可能性があります。 既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染または後天性免疫不全症候群 (AIDS) の病歴が知られている、HIV 陽性。 活動性結核感染症。 -治験治療の初回投与前の14日以内に発生した、全身療法を必要とする活動性感染症。
14. 経口薬剤の投与要件に従う意思がない、または遵守できない場合、または難治性の吐き気や嘔吐などの胃腸障害、急性または慢性の胃腸障害、製剤を飲み込む能力がない、または以前の大規模な結腸切除術の存在は、ANS014004 の十分な吸収を妨げる可能性があります。
15. 強力なP-糖タンパク質（P-gp）/乳がん耐性タンパク質（BCRP）阻害剤またはP-gp/BCRPの感受性基質またはCYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1によって代謝される薬剤の5以内の併用研究治療を使用する前の半減期。 用量漸増コンポーネントのみ: 代替または中止できない中程度または強力な CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4 誘導剤または阻害剤による治療。
16. -研究治療の使用前の5半減期以内の酸調節薬（例、プロトンポンプ阻害剤[PPI]およびH2ブロッカー）の併用。
17. ドレナージを必要とする、および/または重篤な臨床症状（例えば、息切れ、頻脈などを引き起こす）を引き起こす胸水、心嚢水または腹水の存在。
18. 以前または進行中の重度の網膜症。
19. ANS014004もしくはその賦形剤、またはANS014004と同様の化学的もしくは生物学的構造もしくはクラスを持つ薬物に対するアレルギー反応の病歴。
20. -治験治療の初回投与前の30日以内に弱毒生ワクチン接種を受けた患者。
21. 被験者の研究遵守に影響を与える可能性のある精神障害または薬物乱用障害を患っていることが知られている。
22. 対象者は、臨床的に重要な疾患、病状、手術歴、異常な身体検査所見、または臨床検査結果を有しており、これらが対象者にとって最善の利益ではないと研究者が判断した場合。または、研究治療の吸収、分布、代謝、または排泄を変化させる可能性があります。または研究結果の評価を損なう可能性があります。
23. 研究手順および研究制限に従う意思がない、または遵守できない、あるいは研究者の判断で被験者がこの研究に参加するのが不適当であると判断した場合。