Tutkimus ANS014004:n arvioimiseksi potilailla, joilla on paikallisesti edenneitä tai metastaattisia kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies- tai naispuoliset koehenkilöt, ≥18-vuotiaat tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä.
2. Osallistujat, joilla on histologisesti vahvistettu diagnoosi ei-leikkauskelpoisista paikallisesti edenneistä tai metastaattisista kiinteistä kasvaimista, jotka ovat uusiutuneet tai jotka eivät reagoi olemassa olevaan standardihoitoon, eivät siedä tai eivät sovellu olemassa olevaan standardihoitoon tai joille ei ole saatavilla standardihoitoa (standardihoito määritellään vakiintuneiden ohjeiden suosittelemaksi hoidoksi ja konsensus [mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kemoterapia, sädehoito, kohdennettu hoito mutaatiostatukseen, immunoterapia ja leikkaus]). Paikallisesti edistyneiden osallistujien ei tarvitse olla oikeutettuja radikaaliin leikkaukseen tai sädehoitoon. Osallistujien, jotka eivät siedä olemassa olevaa standardihoitoa tai jotka eivät sovellu siihen tai joille standardihoitoa ei ole saatavilla, on dokumentoitava nämä syyt.
3. Asiakirjatodisteet patogeenisista MET-muutoksista paikallisesta laboratoriosta, joka on akkreditoitu Clinical Laboratory Improvement Actin muutosten (CLIA), kansainvälisen standardointijärjestön/riippumattoman eettisen komitean (ISO/IEC), College of American Pathologists (CAP) tai muun vastaavan akkreditoinnin kautta. . Osa 1 Erityiset sisällyttämiskriteerit: Tutkittavat, joilla on patogeenisiä MET-muutoksia (mukaan lukien MET-mutaatiot, MET-amplifikaatio, MET-yli-ilmentyminen, MET-fuusiot), otetaan mukaan. Osan 2 erityiset osallistumiskriteerit: Koehenkilöt rekisteröidään johonkin seuraavista viidestä kohortista kasvaintyypin, MET-muutostilan ja aikaisemman hoidon perusteella. Kohortti 1: Koehenkilöillä on oltava patologisesti vahvistettu, diagnosoitu NSCLC, jossa on MET-eksonin 14 hyppymutaatio, muiden MET-muutosten kanssa tai ilman, ja aiempaa hoitoa hyväksytyllä MET-TKI:llä (esim. kamatinibi ja topotekanibi). Kohortti 2: Koehenkilöillä on oltava patologisesti vahvistettu, diagnosoitu NSCLC, jossa on MET-eksonin 14 hyppymutaatio, muiden MET-muutosten kanssa tai ilman, platinapohjainen kemoterapia on uusiutunut tai kestänyt platinapohjaista kemoterapiaa, tai he eivät siedä tai eivät sovellu platinapohjaiseen kemoterapiaan, eivätkä he ole saaneet ennen MET-TKI:tä. Kohortti 3: Koehenkilöillä on oltava patologisesti varmistettu, diagnosoitu NSCLC, jossa on MET-amplifikaatio, ei MET-eksonin 14 hyppymutaatiota, uusiutunut platinapohjaiselle kemoterapialle tai he eivät siedä platinapohjaista kemoterapiaa tai he eivät sovellu platinapohjaiseen kemoterapiaan. Kohortti 4: Koehenkilöillä on oltava patologisesti vahvistettuja, diagnosoituja kiinteitä kasvaimia (muita kuin NSCLC), joissa on MET-eksonin 14 hyppymutaatioita, muiden MET-muutosten kanssa tai ilman, uusiutuneita tai vastustuskykyisiä tavanomaiselle hoidolle, tai he eivät siedä tai eivät sovellu standardihoitoon tai he eivät saa standardihoitoa saatavilla. Kohortti 5: Koehenkilöillä on oltava patologisesti vahvistettu, diagnosoitu kiinteä kasvain, jossa on MET-amplifikaatio (paitsi NSCLC) tai yliekspressio tai fuusio, ilman MET-eksonin 14 hyppymutaatioita, uusiutuneita tai kestäviä standardinmukaiselle hoidolle, tai he eivät siedä tai eivät sovellu standardihoitoon tai ei ole standardihoitoa. terapiaa saatavilla.
4. Vähintään yksi mitattavissa oleva kohdeleesio, sellaisena kuin se on määritelty RECIST v1.1:ssä (Liite 3). (paitsi pieniannoksiset ryhmät 7,5 mg ja 15 mg).
5. Osa 1 ECOG PS ≤ 1; Osa 2 ECOG PS ≤ 2.
6. odotettu eloonjääminen ≥ 12 viikkoa tutkijan arvion mukaan.
7. Hyvä elinten toiminta lääketieteellisen arvioinnin perusteella (7 päivän sisällä ennen tutkimushoitoa), mukaan lukien: Hyvä hematologinen tila, joka määritellään: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/l, hemoglobiini ≥ 90 g/l ja verihiutaleet ≥ 75 x 109/l. Verihiutaleiden siirtoja ei sallita 3 päivää ennen testausta, punasolusiirtoja 14 päivää ennen testausta ja hematopoieettisia kasvutekijöitä (polyetyleeniglykoloitu granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä [G-CSF] tai erytropoietiini on 14 päivää ennen testausta) 7 päivän sisällä ennen testiä. Hematopoieettiset kasvutekijät (polyetyleeniglykoloitu granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä [G-CSF] tai erytropoietiini enintään 14 päivää ennen testausta) eivät ole sallittuja muutaman päivän sisällä. Hyvä maksan toiminta, joka määritellään seerumin TBIL-arvoksi ≤ 1,5 x ULN (TBIL ≤ 3 x ULN ja suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN henkilöillä, joilla tiedetään olevan Gilbertin oireyhtymä), ja seerumin ALAT tai ASAT ≤ 2,5 x ULN (tai 5,0 x ULN henkilöillä) joilla on vahvistettuja maksametastaasseja). Hyvä munuaisten toiminta, määritelty kreatiniinipuhdistumana ≥ 50 ml/min (mitattu tai laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla [Liite 4]). Hyvä hyytymistoiminto, joka määritellään seuraavasti (mukaan lukien antikoagulanttihoito): protrombiiniaika (PT) < 1,5 x ULN ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (APTT) < 1,5 x ULN. Jos henkilöt saavat antikoagulanttia, heidän on täytynyt saada vakaa annos antikoagulanttia vähintään 1 kuukausi ennen tutkimushoitoa.
8. Naishenkilöiden tulee käyttää asianmukaista ehkäisyä 90 päivään EOT:n jälkeen, he eivät saa imettää, ja heillä on oltava negatiivinen seerumin β-ihmisen koriongonadotropiinin (β-hCG) raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen annoksen aloittamista hedelmällisessä iässä oleville naisille. Lapsettomien naishenkilöiden on täytettävä yksi seuraavista kriteereistä seulonnassa: Postmenopausaali, joka määritellään kuukautiskierroksi vähintään 12 kuukauden ajan kaiken eksogeenisen hormonihoidon lopettamisen jälkeen (tarvittaessa). soveltuva), jota seuraa amenorrea vähintään 12 kuukauden ajan. Peruuttamaton kirurginen sterilointi, kuten kohdun poisto, molemminpuolinen salpingooforektomia tai kahdenvälinen salpingooforektomia (toisin kuin munanjohtimien ligaatio), on dokumentoitu selvästi.
9. Miesten, joiden naispuoliset kumppanit ovat hedelmällisessä iässä, on käytettävä riittävää ehkäisyä (eli estemenetelmiä) tutkimukseen osallistumisen aikana ja 90 päivän ajan EOT:n jälkeen. Miesten on myös pidättäydyttävä siittiöiden luovuttamisesta tutkimukseen osallistumisen aikana ja 90 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
10. Pystyy antamaan allekirjoitettu tietoon perustuva suostumus ja noudattamaan tietoon perustuvassa suostumuslomakkeessa (ICF) ja tässä tutkimuksessa esitettyjä vaatimuksia ja rajoituksia.

Poissulkemiskriteerit:

1. vain annoslaajennus (osa 2): tunnetut merkittävät muut kuin MET-tekijägeenimuutokset. Esimerkiksi NSCLC, joka sisältää kohdennettuja muutoksia, kuten EGFR, ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS jne. Tutkijoiden tulee keskustella osallistumisesta sponsorien kanssa komutaatioiden suhteen.
2. Aikaisempi hoito muilla tyypin II MET-TKI:illä, kuten kabotsantinibillä, glitinibillä ja melatinibillä (tyypin II MET-TKI:t ovat monikohde-inhibiittoreita, jotka sitoutuvat MET:n inaktiiviseen konformaatioon (DFG-out) ATP-taskussa).
3. Osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
4. Saatu antineoplastista hoitoa (kemoterapiaa, immunoterapiaa, hormonihoitoa, kohdennettua hoitoa, biologista hoitoa tai muuta antineoplastista hoitoa, paitsi kilpirauhashormoni- tai estrogeenikorvaushoitoa, antiestrogeenianalogeja tai agonisteja, joita tarvitaan seerumin testosteronitasojen suppressioon) 14 päivän sisällä tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) tutkimushoidon ensimmäisestä annoksesta. Seuraavat poikkeukset ovat voimassa: 1) Sai nitrosoureaa tai mitomysiini C:tä 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. 2) Sai alkuperäislääkkeen, jolla on kasvainindikaatio 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
5. on saanut laaja-alaista sädehoitoa 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai on saanut palliatiivista paikallista sädehoitoa 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaiden on oltava toipuneet kaikista sädehoitoon liittyvistä toksisuuksista, eivätkä he tarvitse kortikosteroideja.
6. suuri leikkaus (muu kuin diagnostinen leikkaus) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa tai sen odotetaan vaativan suurta leikkausta tutkimusjakson aikana.
7. Aiemman hoidon toksisuus ei ole laskenut ≤ asteen 1 tai lähtötason tasolle NCI-CTCAE v5.0:lla arvioituna. Huomautus: Tiettyjen asteen 2 toksisuuksien (esim. hiustenlähtö, ihon pigmentaatio, neuropatia) koehenkilöt voidaan ottaa mukaan, jos toksisuus on vakaa eikä vaaranna tähän tutkimukseen osallistumisen turvallisuutta.
8. Anamneesissa toinen primaarinen kiinteä kasvain, joka on diagnosoitu tai joka vaatii hoitoa viimeisten 3 vuoden aikana (poikkeuksena paikallinen tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, joka on hoidettu riittävästi; tai mikä tahansa muu in situ karsinooma, joka on tällä hetkellä täydellisessä remissiossa).
9. Keskushermoston etäpesäkkeitä, joiden tiedetään olevan oireellisia tai kliinisesti epävakaita tai jotka vaativat korotettua steroidiannosta keskushermoston (CNS) oireiden hallitsemiseksi 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Huomautus: Koehenkilöt, joilla on oireisia keskushermoston etäpesäkkeitä, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen hoidon ja oireidensa hallinnan jälkeen edellyttäen, että he ovat olleet kliinisesti stabiileja vähintään 2 viikon ajan, heillä ei ole merkkejä uusista aivoetäpesäkkeistä tai aivometastaasien suurenemisesta eikä heillä ole ollut steroidiannoksen suurentaminen keskushermoston oireiden hallitsemiseksi 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Henkilöt, joilla oli samanaikainen karsinomatoottinen aivokalvontulehdus tai aivokalvon leviäminen tai selkäytimen kompressio, eivät olleet oikeutettuja mukaan, riippumatta siitä, olivatko he kliinisesti stabiileja.
10. Kohde saa epävakaata tai kasvavaa kortikosteroidiannosta. Koehenkilöille, jotka saavat kortikosteroideja hormonaalisten vaurioiden tai sairauteen liittyvien oireiden (lukuun ottamatta keskushermostosairautta) hoitoon, annoksen on oltava vakiintunut (tai laskettu) vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
11. tutkijan arvioimien todisteiden esiintyminen vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: hallitsematon verenpaine, joka määritellään systoliseksi verenpaineeksi (BP) ≥160 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥100 mmHg lääkityksestä huolimatta. koehenkilöille, joilla on aiemmin ollut verenpainetauti, mukaan ottaminen on sallittua, jos verenpaine on vakaa ja se on hallinnassa näissä rajoissa verenpainetta alentavalla hoidolla. Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai interstitiaalinen keuhkosairaus tai tämänhetkiset kliiniset oireet tai suuri interstitiaalisen keuhkosairauden tai interstitiaalisen keuhkokuumeen riski, mukaan lukien säteilykeuhkotulehdus (eli jokapäiväisen elämän toimintojen häiritseminen tai terapeuttista toimenpiteitä vaativa). Epävakaa tai dekompensoitunut hengitys- ja munuaissairaus, aktiiviset verenvuotohäiriöt.
12. Vakava sydän- tai aivoverisuonisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: Keskimääräiset Fridericia-kaavakorjatut QT-välit (QTcF) > 470 ms, saatu kolmella 12-kytkentäisen EKG:n toistolla levossa Oireinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) kanssa ) sydämen toiminnan luokitus, luokka II tai korkeampi. Echokardiografinen (ECHO) -arviointi, joka osoittaa lähtötilanteen vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) alle institutionaalisen normaalin alarajan (LLN) tai < 50 %. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä rytmi-, johtumis- tai morfologinen poikkeavuus, joka on osoitettu lepo-EKG-tuloksilla, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, kammiorytmihäiriö, joka vaatii rytmihäiriöiden vastaista hoitoa. Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta: sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, sepelvaltimoiden ohitusleikkaus, sydämen vajaatoiminta, kardiomyopatia, keuhkoembolia, aivoverisuonionnettomuus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus.
13. Hallitsemattomien rinnakkaisinfektioiden esiintyminen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio. Jos hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) on ​​positiivinen, tulee suorittaa HBV DNA -testi. Koehenkilöt voivat olla kelvollisia osallistumaan tutkimukseen, jos HBV-DNA on <500 IU/ml tai jos testiarvo on tutkimuskeskuksen havaitsemisrajan alapuolella. (Kohteet, joilla on primaarinen maksasyövä, voivat olla kelvollisia ilmoittautumiseen, jos HBV-DNA <2000IU/ml) Jos HCV-vasta-aine on positiivinen, tulee suorittaa HCV-ribonukleiinihappotesti (RNA). Jos HCV-RNA on negatiivinen, kohde voi olla kelvollinen tutkimukseen. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai tunnettu hankinnainen immuunikatovirus (AIDS), HIV-positiivinen. Aktiivinen tuberkuloosiinfektio. Aktiivinen systeemistä hoitoa vaativa infektio, joka ilmeni 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
14. Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa suun kautta annettavia lääkkeitä tai ruoansulatuskanavan häiriöt, kuten pahoinvointi ja oksentelu, mikä tahansa akuutti tai krooninen maha-suolikanavan sairaus, kyvyttömyys niellä valmisteita tai aikaisempi suuri kolektomia, voivat estää ANS014004:n riittävän imeytymisen.
15. Voimakkaan P-glykoproteiinin (P-gp) / rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) estäjän tai P-gp/BCRP:n herkän substraatin tai CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1:n kautta metaboloituvan lääkkeen yhdistelmäkäyttö 5 sisällä puoliintumisajat ennen tutkimushoidon käyttöä. Ainoastaan ​​annosta suurentava komponentti: Hoito keskitasoisilla tai voimakkailla CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4-indusoijilla tai estäjillä, joita ei voida korvata tai lopettaa.
16. Happoa säätelevien lääkkeiden (esim. protonipumpun estäjien [PPI:t] ja H2-salpaajien) yhdistetty käyttö 5 puoliintumisajan sisällä ennen tutkimushoidon käyttöä.
17. Keuhkopussin effuusio, sydänpussieffuusio tai askites, jotka vaativat vedenpoistoa ja/tai aiheuttavat vakavia kliinisiä oireita (esim. aiheuttaen hengenahdistusta, takykardiaa jne.).
18. Aiempi tai meneillään oleva vaikea retinopatia.
19. Aiempi allerginen reaktio ANS014004:lle tai sen apuaineille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen rakenne tai luokka kuin ANS014004.
20. saivat heikennetyn elävän rokotuksen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
21. joilla tiedetään olevan psykiatrinen tai päihteiden väärinkäyttöhäiriö, joka voi vaikuttaa koehenkilön suostumiseen tutkimukseen.
22. Tutkittavalla on aiempi tai jatkuva kliinisesti merkittävä sairaus, lääketieteellinen tila, leikkaushistoria, epänormaalit fyysisen tutkimuksen löydökset tai laboratoriotutkimukset, jotka eivät tutkijan mielestä ole tutkittavan edun mukaisia; tai se voi muuttaa tutkimushoidon imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä; tai heikentää tutkimustulosten arviointia.
23. haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa tutkimusmenettelyjä ja tutkimusrajoituksia tai jotka tutkijan harkinnan mukaan tekisivät tutkittavan sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen.