Badanie oceniające ANS014004 u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej, w wieku ≥18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody.
2. Uczestnicy z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem nieoperacyjnych guzów litych, miejscowo zaawansowanych lub z przerzutami, z nawrotem lub opornością na istniejącą terapię standardową, nietolerującymi lub nieodpowiednimi na istniejącą terapię standardową lub dla których nie jest dostępna terapia standardowa (terapię standardową definiuje się jako terapię zalecaną według ustalonych wytycznych) i konsensus [w tym między innymi chemioterapię, radioterapię, terapię celowaną w oparciu o status mutacji, immunoterapię i chirurgię]). Uczestnicy lokalnie zaawansowani nie mogą kwalifikować się do radykalnej operacji ani radioterapii. Uczestnicy, którzy nie tolerują istniejącej terapii standardowej, nie nadają się do niej lub dla których terapia standardowa nie jest dostępna, będą zobowiązani do udokumentowania tych powodów.
3. Dokument potwierdzający chorobotwórcze zmiany MET z lokalnego laboratorium akredytowanego na mocy poprawek do ustawy Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), Międzynarodowej Organizacji Normalizacyjnej/Niezależnego Komitetu Etycznego (ISO/IEC), College of American Pathologists (CAP) lub innej równoważnej akredytacji . Część 1 Szczegółowe kryteria włączenia: Do badania zostaną włączeni pacjenci niosący patogenne zmiany w MET (w tym mutacje MET, amplifikacja MET, nadekspresja MET, fuzje MET). Część 2 Szczegółowe kryteria włączenia: Pacjenci zostaną włączeni do jednej z następujących 5 kohort na podstawie typu nowotworu, statusu zmiany MET i wcześniejszej terapii. Kohorta 1: Pacjenci muszą mieć potwierdzonego patologicznie, zdiagnozowanego NSCLC z mutacją skoku w eksonie 14 MET, z innymi zmianami MET lub bez nich, oraz wcześniejsze leczenie zatwierdzonym MET-TKI (np. kamatynibem i topotekanibem). Kohorta 2: Pacjenci muszą mieć potwierdzonego patologicznie, zdiagnozowanego NSCLC z mutacją skokową w eksonie 14 MET, z innymi zmianami MET lub bez, z nawrotem lub opornością na chemioterapię opartą na związkach platyny albo nietolerancją lub nieodpowiednim leczeniem chemioterapią opartą na związkach platyny i nie otrzymali wcześniej MET-TKI. Kohorta 3: Pacjenci muszą mieć potwierdzonego patologicznie, zdiagnozowanego NSCLC z amplifikacją MET, bez mutacji skokowej w eksonie 14 MET, z nawrotem lub opornością na chemioterapię na bazie platyny, nietolerancją chemioterapii na bazie platyny lub nieodpowiednimi na chemioterapię na bazie platyny. Kohorta 4: Pacjenci muszą mieć patologicznie potwierdzone, zdiagnozowane guzy lite (inne niż NSCLC) z mutacjami skokowymi w eksonie 14 MET, z innymi zmianami w MET lub bez nich, z nawrotem lub opornością na standardowe leczenie, lub z nietolerancją lub nieodpowiednim leczeniem standardowym, lub bez standardowego leczenia dostępny. Kohorta 5: Pacjenci muszą mieć patologicznie potwierdzony, zdiagnozowany guz lity z amplifikacją MET (z wyjątkiem NSCLC) lub nadekspresją lub fuzją, bez mutacji skokowych w eksonie 14 MET, z nawrotem lub opornością na standardową terapię, lub z nietolerancją lub nieodpowiednim leczeniem standardowym lub brakiem standardu dostępna terapia.
4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana docelowa zdefiniowana w RECIST v1.1 (Załącznik 3). (z wyjątkiem grup z niską dawką 7,5 mg i 15 mg).
5. Część 1 ECOG PS ≤ 1; Część 2 ECOG PS ≤ 2.
6. oczekiwane przeżycie ≥ 12 tygodni w ocenie badacza.
7. Dobra czynność narządów określona na podstawie oceny lekarskiej (w ciągu 7 dni przed leczeniem objętym badaniem), w tym: Dobry stan hematologiczny, zdefiniowany jako: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/l, hemoglobina ≥ 90 g/l i płytki krwi ≥ 75 x 109/l. Niedozwolone jest przyjmowanie transfuzji płytek krwi w ciągu 3 dni przed badaniem, transfuzji erytrocytów w ciągu 14 dni przed badaniem oraz hematopoetycznych czynników wzrostu (glikolizowany polietylenem czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF] lub erytropoetyna w ciągu 14 dni przed badaniem) w ciągu 7 dni przed badaniem. Hematopoetyczne czynniki wzrostu (glikolowany polietylenem czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF] lub erytropoetyna do 14 dni przed badaniem) nie są dozwolone w ciągu kilku dni. Dobra czynność wątroby, definiowana jako TBIL ≤ 1,5 x GGN w surowicy (TBIL ≤ 3 x GGN z bilirubiną bezpośrednią ≤ 1,5 x GGN u osób, u których stwierdzono zespół Gilberta) oraz ALT lub AST w surowicy ≤ 2,5 x GGN (lub 5,0 x GGN u osób z potwierdzonymi przerzutami do wątroby). Dobra czynność nerek, definiowana jako klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (mierzony lub obliczany wzorem Cockcrofta-Gaulta [Załącznik 4]). Dobra funkcja krzepnięcia, definiowana jako (w tym podczas leczenia przeciwzakrzepowego): czas protrombinowy (PT) < 1,5 x GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) < 1,5 x GGN. Jeśli pacjenci otrzymują leczenie przeciwzakrzepowe, musieli otrzymać stałą dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 miesiąc przed leczeniem objętym badaniem.
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednią antykoncepcję przez 90 dni po EOT, nie powinny karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) w surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem dawkowania; kobiety w wieku bezdzietnym muszą podczas badania przesiewowego spełniać jedno z następujących kryteriów: Okres pomenopauzalny definiowany jako brak miesiączki utrzymujący się przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszelkiej terapii hormonalnej egzogennej (jeśli dotyczy). dotyczy), po którym następuje brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy. Wyraźnie udokumentowano nieodwracalną sterylizację chirurgiczną, taką jak histerektomia, obustronne wycięcie jajowodów lub obustronne wycięcie jajowodów (w przeciwieństwie do podwiązania jajowodów).
9. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować odpowiednią antykoncepcję (tj. metody barierowe) podczas udziału w badaniu i przez 90 dni po EOT. Mężczyźni muszą także powstrzymać się od oddawania nasienia w trakcie udziału w badaniu i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
10. Być w stanie wyrazić podpisaną świadomą zgodę i przestrzegać wymagań i ograniczeń określonych w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w tym badaniu.

Kryteria wyłączenia:

1. wyłącznie w celu rozszerzenia dawki (Część 2): znane główne zmiany w genach powodujących inne niż MET. Na przykład NSCLC niosący ukierunkowane zmiany, takie jak EGFR, ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS itp. Badacze powinni omówić rejestrację ze sponsorami w zakresie komutacji.
2. Wcześniejsze leczenie innymi MET-TKI typu II, takimi jak kabozantynib, glitynib i melatynib (MET-TKI typu II to wielokierunkowe inhibitory, które wiążą się z nieaktywną konformacją (DFG-out) MET w kieszeni ATP).
3. Udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej badanej dawki.
4. Otrzymane leczenie przeciwnowotworowe (chemioterapia, immunoterapia, terapia hormonalna, terapia celowana, terapia biologiczna lub inna terapia przeciwnowotworowa, z wyjątkiem zastępczej terapii hormonalnej niedoczynności tarczycy lub estrogenowej terapii zastępczej, analogów antyestrogenów lub agonistów niezbędnych do supresji poziomu testosteronu w surowicy) w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest krótszy) pierwszej dawki badanego leku. Mają zastosowanie następujące wyjątki: 1) Otrzymano nitrozomocznik lub mitomycynę C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. 2) Otrzymał lek firmowy ze wskazaniem przeciwnowotworowym w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
5. otrzymał radioterapię o szerokim polu widzenia w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub otrzymał paliatywną radioterapię miejscową w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci muszą wyzdrowieć po wszystkich toksycznościach związanych z radioterapią i nie wymagają stosowania kortykosteroidów.
6. poważną operację (inną niż operacja diagnostyczna) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem lub jeśli oczekuje się, że będzie wymagać poważnej operacji w okresie badania.
7. Toksyczność wynikająca z wcześniejszego leczenia nie zmniejszyła się do ≤ stopnia 1 lub poziomu wyjściowego, jak oceniono za pomocą NCI-CTCAE v5.0. Uwaga: W przypadku niektórych toksyczności 2. stopnia (np. łysienia, pigmentacji skóry, neuropatii) pacjenci mogą zostać włączeni do badania, jeśli toksyczność jest stabilna i nie zagraża bezpieczeństwu udziału w tym badaniu.
8. Historia innego pierwotnego guza litego zdiagnozowanego lub wymagającego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat (z wyjątkiem zlokalizowanego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, który został odpowiednio leczony, lub innego raka in situ znajdującego się obecnie w całkowitej remisji).
9. Obecność przerzutów do OUN, o których wiadomo, że są objawowe lub niestabilne klinicznie, lub które wymagają zwiększonej dawki steroidów w celu opanowania objawów ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanej. Uwaga: Pacjenci z objawowymi przerzutami do OUN mogą zostać włączeni do badania po leczeniu i opanowaniu objawów, pod warunkiem, że ich stan kliniczny jest stabilny przez co najmniej 2 tygodnie, nie mają dowodów na nowe przerzuty do mózgu lub powiększenia przerzutów do mózgu oraz nie mieli zwiększenie dawki steroidów w celu złagodzenia objawów ze strony OUN w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badaną. Osoby ze współistniejącym rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, rozsiewem opon mózgowo-rdzeniowych lub uciskiem rdzenia kręgowego nie kwalifikowały się do włączenia do badania, niezależnie od tego, czy były stabilne klinicznie.
10. Pacjent otrzymuje niestabilną lub rosnącą dawkę kortykosteroidów. W przypadku pacjentów otrzymujących kortykosteroidy z powodu zaburzeń endokrynologicznych lub objawów związanych z chorobą (z wyjątkiem chorób OUN), dawka musi być ustabilizowana (lub obniżona) przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
11. obecność jakichkolwiek dowodów na ciężką lub niekontrolowaną chorobę ogólnoustrojową, według oceny badacza, w tym między innymi: niekontrolowane nadciśnienie, definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi (BP) ≥160 mmHg lub rozkurczowe BP ≥100 mmHg pomimo leczenia. w przypadku pacjentów z nadciśnieniem w wywiadzie włączenie do badania jest dopuszczalne, jeśli ciśnienie krwi jest stabilne i jest kontrolowane w tych granicach za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej. Śródmiąższowa choroba płuc lub śródmiąższowe zapalenie płuc w przeszłości lub obecne objawy kliniczne lub wysokie ryzyko śródmiąższowej choroby płuc lub śródmiąższowego zapalenia płuc, w tym popromiennego zapalenia płuc (tj. utrudniającego wykonywanie codziennych czynności lub wymagającego interwencji terapeutycznej). Niestabilna lub niewyrównana choroba układu oddechowego i nerek, czynne zaburzenia krzepnięcia.
12. Poważna choroba sercowo-naczyniowa lub mózgowo-naczyniowa, w tym między innymi: Średni odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia (QTcF) > 470 ms uzyskany w trzech powtórzeniach 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu (EKG) w spoczynku Objawowa niewydolność serca według New York Heart Association (NYHA) ) klasyfikacja czynności serca klasy II lub wyższej. Ocena echokardiograficzna (ECHO) wykazująca wyjściową frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy instytucjonalnej (LLN) lub < 50%. Wszelkie istotne klinicznie zaburzenia rytmu, przewodzenia lub morfologii wykazane w spoczynkowym badaniu EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca trzeciego stopnia, komorowe zaburzenia rytmu wymagające leczenia antyarytmicznego. Którekolwiek z poniższych schorzeń w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, zatorowość płucna, udar naczyniowy mózgu lub przemijający napad niedokrwienny.
13. Obecność niekontrolowanych współinfekcji, w tym między innymi: aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Jeżeli antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) jest dodatni, należy wykonać badanie DNA HBV. Uczestnicy mogą kwalifikować się do udziału w badaniu, jeśli poziom DNA HBV wynosi <500 IU/ml lub jeśli wartość testu jest poniżej dolnej granicy wykrywalności w ośrodku badawczym. (Osoby z pierwotnym rakiem wątroby mogą kwalifikować się do włączenia do badania, jeśli DNA HBV <2000 IU/ml) Jeżeli wynik badania przeciwciał przeciwko HCV jest dodatni, należy wykonać badanie na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) na obecność wirusa HCV. Jeżeli wynik badania RNA HCV jest ujemny, pacjent może kwalifikować się do badania. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) w wywiadzie, dodatni wynik testu na obecność wirusa HIV. Aktywne zakażenie gruźlicą. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, która wystąpiła w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
14. Niechęć lub niemożność spełnienia wymagań dotyczących doustnego podawania leków lub obecność zaburzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak oporne na leczenie nudności i wymioty, jakiekolwiek ostre lub przewlekłe zaburzenia żołądkowo-jelitowe, niemożność połykania preparatów lub wcześniejsza duża kolektomia mogą uniemożliwić odpowiednie wchłanianie ANS014004.
15. Łączne zastosowanie silnego inhibitora P-glikoproteiny (P-gp)/białka oporności raka piersi (BCRP) lub wrażliwego substratu P-gp/BCRP lub leku metabolizowanego przez CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 w ciągu 5 półtrwania przed zastosowaniem badanego leku. Dotyczy wyłącznie składnika polegającego na zwiększeniu dawki: leczenie pośrednimi lub silnymi induktorami lub inhibitorami CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4, których nie można zastąpić ani przerwać.
16. Łączne stosowanie leków regulujących kwasowość (np. inhibitorów pompy protonowej [PPI] i blokerów H2) w ciągu 5 okresów półtrwania przed zastosowaniem badanego leku.
17. Obecność wysięku opłucnowego, wysięku osierdziowego lub wodobrzusza wymagającego drenażu i/lub powodującego ciężkie objawy kliniczne (np. powodujące duszność, tachykardię itp.).
18. Przebyta lub trwająca ciężka retinopatia.
19. Historia reakcji alergicznej na ANS014004 lub jego substancje pomocnicze lub na leki o podobnej strukturze chemicznej lub biologicznej lub klasie jak ANS014004.
20. otrzymało jakąkolwiek żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
21. wiadomo, że cierpi na zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji, które mogą mieć wpływ na przestrzeganie przez uczestnika badania.
22. U uczestnika występuje wcześniej lub utrzymująca się choroba o istotnym znaczeniu klinicznym, stan zdrowia, przebyta operacja, nieprawidłowe wyniki badania fizykalnego lub wyniki badań laboratoryjnych, które w opinii badacza nie leżą w najlepszym interesie podmiotu; lub może zmieniać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badanego leku; lub zaburzyć ocenę wyników badania.
23. niechęć lub niemożność przestrzegania procedur badania i ograniczeń badania lub które, w ocenie badacza, sprawiłyby, że uczestnik nie nadawałby się do udziału w tym badaniu.