Een onderzoek om ANS014004 te evalueren bij proefpersonen met lokaal geavanceerde of gemetastaseerde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen, ≥18 jaar oud op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier.
2. Deelnemers met een histologisch bevestigde diagnose van inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren, recidiverend of ongevoelig voor bestaande standaardtherapie, intolerant of ongeschikt voor bestaande standaardtherapie, of voor wie geen standaardtherapie beschikbaar is (standaardtherapie wordt gedefinieerd als therapie aanbevolen door gevestigde richtlijnen en consensus [inclusief, maar niet beperkt tot, chemotherapie, radiotherapie, gerichte therapie op basis van mutatiestatus, immunotherapie en chirurgie]). Lokaal gevorderde deelnemers mogen niet in aanmerking komen voor radicale chirurgie of radiotherapie. Deelnemers die de bestaande standaardtherapie niet verdragen of niet geschikt zijn of voor wie geen standaardtherapie beschikbaar is, moeten deze redenen documenteren.
3. Documentair bewijs van pathogene MET-veranderingen afkomstig van een lokaal laboratorium dat is geaccrediteerd door de Clinical Laboratory Improvement Act Amendments (CLIA), de International Organization for Standardization/Independent Ethics Committee (ISO/IEC), het College of American Pathologists (CAP) of een andere gelijkwaardige accreditatie . Deel 1 Specifieke inclusiecriteria: Proefpersonen die drager zijn van pathogene MET-veranderingen (waaronder MET-mutaties, MET-amplificatie, MET-overexpressie, MET-fusies) zullen worden ingeschreven. Deel 2 Specifieke inclusiecriteria: Proefpersonen zullen worden opgenomen in een van de volgende vijf cohorten op basis van het tumortype, de MET-veranderingsstatus en eerdere therapie. Cohort 1: Proefpersonen moeten een pathologisch bevestigde, gediagnosticeerde NSCLC hebben met een MET exon 14-sprongmutatie, met of zonder andere MET-veranderingen, en voorafgaande behandeling met een goedgekeurde MET-TKI (bijv. camatinib en topotecanib). Cohort 2: Proefpersonen moeten een pathologisch bevestigde, gediagnosticeerde NSCLC hebben met een MET exon 14-sprongmutatie, met of zonder andere MET-veranderingen, recidiverend of ongevoelig voor op platina gebaseerde chemotherapie, of intolerant of ongeschikt voor op platina gebaseerde chemotherapie, en hebben geen behandeling ontvangen. eerdere MET-TKI. Cohort 3: Proefpersonen moeten een pathologisch bevestigde, gediagnosticeerde NSCLC hebben met een MET-amplificatie, geen MET exon 14-sprongmutatie, recidiverend of ongevoelig voor chemotherapie op basis van platina, intolerant voor chemotherapie op basis van platina, of ongeschikt voor chemotherapie op basis van platina. Cohort 4: Proefpersonen moeten pathologisch bevestigde, gediagnosticeerde solide tumoren (anders dan NSCLC) hebben met MET exon 14-sprongmutaties, met of zonder andere MET-veranderingen, recidiverend of ongevoelig voor standaardtherapie, of intolerant of ongeschikt voor standaardtherapie, of geen standaardtherapie beschikbaar. Cohort 5: Proefpersonen moeten een pathologisch bevestigde, gediagnosticeerde solide tumor hebben met MET-amplificatie (behalve NSCLC) of overexpressie of fusie, zonder MET exon 14-sprongmutaties, recidiverend of ongevoelig voor standaardtherapie, of intolerant of ongeschikt voor standaardtherapie, of geen standaardtherapie therapie beschikbaar.
4. Ten minste één meetbare doellaesie zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 (bijlage 3). (behalve voor de lage dosisgroepen 7,5 mg en 15 mg).
5. Deel 1 ECOG PS ≤ 1; Deel 2 ECOG PS ≤ 2.
6. verwachte overleving van ≥ 12 weken naar het oordeel van de onderzoeker.
7. Goede orgaanfunctie zoals bepaald door medische evaluatie (binnen 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling), waaronder: Goede hematologische status, gedefinieerd als: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/l, hemoglobine ≥ 90 g/l en bloedplaatjes ≥ 75 x 109/l. Ontvangst van bloedplaatjestransfusies is niet toegestaan ​​binnen 3 dagen voorafgaand aan het testen, erytrocytentransfusies binnen 14 dagen voorafgaand aan het testen, en hematopoëtische groeifactoren (polyethyleenglycolized granulocyt colony-stimminating factor [G-CSF] of erytropoëtine is binnen 14 dagen voorafgaand aan het testen) binnen 7 dagen vóór de test. Hematopoëtische groeifactoren (polyethyleenglycoleerde granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF] of erytropoëtine gedurende maximaal 14 dagen voorafgaand aan het testen) zijn binnen enkele dagen niet toegestaan. Goede leverfunctie, gedefinieerd als serum TBIL ≤ 1,5 x ULN (TBIL ≤ 3 x ULN met direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN bij personen waarvan bekend is dat ze het syndroom van Gilbert hebben), en serum ALT of AST ≤ 2,5 x ULN (of 5,0 x ULN bij personen met bevestigde levermetastasen). Goede nierfunctie, gedefinieerd als creatinineklaring ≥ 50 ml/min (gemeten of berekend met de Cockcroft-Gault-formule [Bijlage 4]). Goede stollingsfunctie, gedefinieerd als (ook wanneer antistollingsmiddelen worden toegediend): protrombinetijd (PT) < 1,5 x ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) < 1,5 x ULN Als proefpersonen antistollingsmedicatie krijgen, moeten ze een stabiele dosis antistollingsmiddel hebben gekregen. minimaal 1 maand vóór de onderzoeksbehandeling.
8. Vrouwelijke proefpersonen moeten tot 90 dagen na EOT adequate anticonceptie gebruiken, mogen geen borstvoeding geven en moeten binnen 7 dagen vóór aanvang van de dosering een negatieve serum-β-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) zwangerschapstest ondergaan voor vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden; vrouwelijke proefpersonen die kinderloos kunnen zijn, moeten bij de screening aan een van de volgende criteria voldoen: Postmenopauze gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormoontherapie (indien van toepassing). van toepassing) gevolgd door amenorroe gedurende ten minste 12 maanden. Onomkeerbare chirurgische sterilisatie zoals hysterectomie, bilaterale salpingo-ovariëctomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie (in tegenstelling tot afbinden van de eileiders) is duidelijk gedocumenteerd.
9. Mannelijke proefpersonen van wie de vrouwelijke partners zwanger kunnen worden, moeten adequate anticonceptie (d.w.z. barrièremethoden) gebruiken tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na EOT. Mannelijke proefpersonen moeten ook afzien van spermadonatie tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
10. In staat zijn ondertekende geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de vereisten en beperkingen die zijn uiteengezet in het Geïnformeerde Toestemmingsformulier (ICF) en in dit onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. alleen voor dosisverlenging (deel 2): ​​bekende belangrijke veranderingen in het stuurgen, anders dan MET. NSCLC herbergt bijvoorbeeld gerichte wijzigingen zoals EGFR, ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS, enz. Onderzoekers moeten de inschrijving met sponsors bespreken over co-mutaties.
2. Voorafgaande behandeling met andere type II MET-TKI's zoals cabozantinib, glitinib en melatinib (type II MET-TKI's zijn multi-gerichte remmers die binden aan de inactieve conformatie (DFG-out) van MET in de ATP-pocket).
3. Deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksdosis.
4. Antineoplastische therapie heeft ontvangen (chemotherapie, immunotherapie, hormoontherapie, gerichte therapie, biologische therapie of andere antineoplastische therapie, met uitzondering van hypothyreoïdhormoon- of oestrogeensubstitutietherapie, anti-oestrogeenanalogen of agonisten die nodig zijn voor het onderdrukken van de serumtestosteronspiegels) binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. De volgende uitzonderingen zijn van toepassing: 1) Ontvangen nitrosourea of ​​mitomycine C binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. 2) Binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een gepatenteerd geneesmiddel met een antitumorindicatie ontvangen.
5. binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling breedveldradiotherapie heeft ontvangen of binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling palliatieve gelokaliseerde radiotherapie heeft gekregen. De proefpersonen moeten hersteld zijn van alle radiotherapie-gerelateerde toxiciteiten en mogen geen corticosteroïden nodig hebben.
6. een grote operatie (anders dan een diagnostische operatie) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling of die naar verwachting een grote operatie zal vereisen tijdens de onderzoeksperiode.
7. De toxiciteit als gevolg van eerdere therapie is niet afgenomen tot ≤ graad 1 of baselineniveaus zoals beoordeeld door NCI-CTCAE v5.0. Opmerking: Voor bepaalde graad 2-toxiciteiten (bijv. alopecia, huidpigmentatie, neuropathie) kunnen proefpersonen worden ingeschreven als de toxiciteit stabiel is en de veiligheid van deelname aan dit onderzoek niet in gevaar brengt.
8. Voorgeschiedenis van een andere primaire solide tumor die in de afgelopen drie jaar is gediagnosticeerd of die behandeling behoeft (met uitzondering van gelokaliseerd basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat adequaat is behandeld; of enig ander carcinoom in situ dat momenteel in volledige remissie verkeert).
9. Aanwezigheid van CZS-metastasen waarvan bekend is dat ze symptomatisch of klinisch instabiel zijn of die een verhoogde dosis steroïden vereisen om symptomen van het centrale zenuwstelsel (CZS) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksdosis te beheersen. Let op: Proefpersonen met symptomatische CZS-metastasen kunnen na behandeling en controle van hun symptomen aan het onderzoek deelnemen, op voorwaarde dat zij gedurende ten minste 2 weken klinisch stabiel zijn, geen aanwijzingen hebben voor nieuwe hersenmetastasen of vergroting van hersenmetastasen, en geen hersenmetastasen hebben gehad. verhoging van de dosis steroïden om CZS-symptomen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksdosis te beheersen. Personen met comorbide carcinomateuze meningitis of meningeale verspreiding of compressie van het ruggenmerg kwamen niet in aanmerking voor deelname, ongeacht of ze klinisch stabiel waren.
10. De proefpersoon krijgt een onstabiele of toenemende dosis corticosteroïden. Voor proefpersonen die corticosteroïden krijgen voor endocriene defecten of ziektegerelateerde symptomen (exclusief CZS-ziekte), moet de dosis gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zijn gestabiliseerd (of verlaagd).
11. de aanwezigheid van enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, zoals beoordeeld door de onderzoeker, inclusief, maar niet beperkt tot: ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als een systolische bloeddruk (BP) ≥160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg ondanks medicatie. voor personen met een voorgeschiedenis van hypertensie is deelname toegestaan ​​als de bloeddruk stabiel is en binnen deze grenzen onder controle wordt gehouden met antihypertensieve therapie. Een voorgeschiedenis van, of huidige klinische symptomen van, interstitiële longziekte of interstitiële pneumonie, of een hoog risico op interstitiële longziekte of interstitiële pneumonie, inclusief stralingspneumonitis (d.w.z. interferentie met de activiteiten van het dagelijks leven of die therapeutische interventie vereisen). Instabiele of gedecompenseerde ademhalings- en nierziekte, actieve bloedingsstoornissen.
12. Ernstige cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot: Gemiddelde Fridericia-formule-gecorrigeerde QT-intervallen (QTcF) > 470 ms verkregen bij drie herhalingen van 12-afleidingen elektrocardiogrammen (ECG’s) in rust Symptomatisch hartfalen volgens een New York Heart Association (NYHA) ) hartfunctieclassificatie van klasse II of hoger. Echocardiografische (ECHO) beoordeling waaruit blijkt dat de uitgangsfractie van de linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) onder de ondergrens van de institutionele normaal (LLN) of < 50% ligt. Elke klinisch significante ritmische, geleidings- of morfologische afwijking zoals aangetoond door ECG-resultaten in rust, bijvoorbeeld compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, ventriculaire aritmie waarvoor anti-aritmische therapie vereist is. Een van de volgende symptomen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling: myocardinfarct, ernstige/instabiele angina, bypass-transplantatie van de kransslagader, congestief hartfalen, cardiomyopathie, longembolie, cerebraal vasculair accident of TIA.
13. Aanwezigheid van ongecontroleerde gelijktijdige infecties, waaronder, maar niet beperkt tot: actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV). Als het hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) positief is, moet een HBV-DNA-test worden uitgevoerd. Proefpersonen kunnen in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek als het HBV-DNA <500 IE/ml is of als de testwaarde onder de onderste detectielimiet in het onderzoekscentrum ligt. (Personen met primaire leverkanker kunnen in aanmerking komen voor deelname als HBV-DNA <2000 IE/ml) Als het HCV-antilichaam positief is, moet een HCV-ribonucleïnezuur (RNA)-test worden uitgevoerd. Als HCV-RNA negatief is, komt de proefpersoon mogelijk in aanmerking voor het onderzoek. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekende voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS), HIV-positief. Actieve tuberculose-infectie. Actieve infectie die systemische therapie vereist en die optrad binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
14. Onwil of onvermogen om te voldoen aan de vereisten voor orale toediening van geneesmiddelen of de aanwezigheid van gastro-intestinale stoornissen zoals refractaire misselijkheid en braken, een acute of chronische gastro-intestinale stoornis, onvermogen om preparaten door te slikken of een eerdere grote colectomie kan een adequate absorptie van ANS014004 verhinderen.
15. Gecombineerd gebruik van een krachtige P-glycoproteïne (P-gp)/borstkankerresistentie-eiwit (BCRP)-remmer of een gevoelig substraat van P-gp/BCRP of een geneesmiddel dat binnen 5 minuten wordt gemetaboliseerd door CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 halfwaardetijden voorafgaand aan het gebruik van de onderzoeksbehandeling. Alleen voor de dosis-escalatiecomponent: Behandeling met middelmatige of krachtige CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4-inductoren of -remmers die niet kunnen worden vervangen of stopgezet.
16. Gecombineerd gebruik van zuurregulerende geneesmiddelen (bijv. protonpompremmers [PPI's] en H2-blokkers) binnen 5 halfwaardetijden vóór gebruik van de onderzoeksbehandeling.
17. Aanwezigheid van pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die drainage vereisen en/of ernstige klinische symptomen veroorzaken (bijvoorbeeld kortademigheid, tachycardie, enz.).
18. Eerdere of aanhoudende ernstige retinopathie.
19. Voorgeschiedenis van allergische reactie op ANS014004 of de hulpstoffen ervan, of op geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische of biologische structuur of klasse als ANS014004.
20. binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een levend verzwakte vaccinatie hebben gekregen.
21. waarvan bekend is dat u een psychiatrische stoornis of een verslavingsstoornis heeft die de naleving van het onderzoek door de proefpersoon kan beïnvloeden.
22. De proefpersoon heeft een reeds bestaande of aanhoudende klinisch significante ziekte, medische aandoening, chirurgische voorgeschiedenis, abnormale bevindingen bij lichamelijk onderzoek of laboratoriumtests die, naar de mening van de onderzoeker, niet in het beste belang van de proefpersoon zijn; of kan de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van de onderzoeksbehandeling veranderen; of de beoordeling van de studieresultaten belemmeren.
23. onwil of onvermogen om te voldoen aan de onderzoeksprocedures en onderzoeksbeperkingen of die, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek.