En studie för att utvärdera ANS014004 i ämnen med lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga försökspersoner, ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke.
2. Deltagare med en histologiskt bekräftad diagnos av inopererade lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer, återfall eller motståndskraftiga mot befintlig standardterapi, intoleranta eller olämpliga för befintlig standardterapi, eller för vilka ingen standardterapi är tillgänglig (standardterapi definieras som terapi som rekommenderas av etablerade riktlinjer och konsensus [inklusive, men inte begränsat till, kemoterapi, strålbehandling, riktad terapi baserad på mutationsstatus, immunterapi och kirurgi]). Lokalt avancerade deltagare måste vara olämpliga för radikal kirurgi eller strålbehandling. Deltagare som är intoleranta mot eller olämpliga för befintlig standardterapi eller för vilka ingen standardterapi är tillgänglig kommer att behöva dokumentera dessa skäl.
3. Dokumentära bevis på patogena MET-förändringar från ett lokalt laboratorium ackrediterat av Clinical Laboratory Improvement Act Amendments (CLIA), International Organization for Standardization/Independent Ethics Committee (ISO/IEC), College of American Pathologists (CAP) eller annan likvärdig ackreditering . Del 1 Specifika inklusionskriterier: Försökspersoner som bär på patogena MET-förändringar (inklusive MET-mutationer, MET-amplifiering, MET-överuttryck, MET-fusioner) kommer att registreras. Del 2 Specifika inklusionskriterier: Försökspersonerna kommer att registreras i en av följande 5 kohorter baserat på tumörtyp, MET-ändringsstatus och tidigare terapi. Kohort 1: Försökspersonerna måste ha patologiskt bekräftade, diagnostiserade NSCLC med en MET-exon 14-hoppmutation, med eller utan andra MET-förändringar, och tidigare behandling med en godkänd MET-TKI (t.ex. camatinib och topotecanib). Kohort 2: Försökspersonerna måste ha patologiskt bekräftade, diagnostiserade NSCLC med en MET exon 14-hoppmutation, med eller utan andra MET-förändringar, återfall eller refraktär mot platinabaserad kemoterapi, eller intoleranta eller olämpliga för platinabaserad kemoterapi, och har inte fått en tidigare MET-TKI. Kohort 3: Försökspersonerna måste ha patologiskt bekräftade, diagnostiserade NSCLC med en MET-förstärkning, ingen MET exon 14-hoppmutation, återfall eller refraktär mot platinabaserad kemoterapi, intolerant mot platinabaserad kemoterapi eller olämplig för platinabaserad kemoterapi. Kohort 4: Försökspersonerna måste ha patologiskt bekräftade, diagnostiserade solida tumörer (andra än NSCLC) med MET exon 14 hoppmutationer, med eller utan andra MET-förändringar, återfall eller refraktära mot standardterapi, eller intoleranta eller olämpliga för standardterapi, eller ingen standardterapi tillgängliga. Kohort 5: Försökspersoner måste ha en patologiskt bekräftad, diagnostiserad solid tumör med MET-förstärkning (förutom NSCLC) eller överuttryck eller fusion, utan MET exon 14-hoppmutationer, återfall eller refraktär mot standardterapi, eller intolerant eller olämplig för standardterapi, eller ingen standard terapi tillgänglig.
4. Minst en mätbar målskada enligt definitionen av RECIST v1.1 (bilaga 3). (förutom lågdosgrupperna 7,5 mg och 15 mg).
5. Del 1 ECOG PS ≤ 1; Del 2 ECOG PS ≤ 2.
6. förväntad överlevnad på ≥ 12 veckor enligt utredarens bedömning.
7. God organfunktion som fastställts genom medicinsk utvärdering (inom 7 dagar före studiebehandling), inklusive: God hematologisk status, definierad som: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/L, hemoglobin ≥ 90 g/L och trombocyter ≥ 75 x 109/L. Mottagande av blodplättstransfusioner är inte tillåtet inom 3 dagar före testning, erytrocyttransfusioner inom 14 dagar före testning och hematopoetiska tillväxtfaktorer (polyetylenglykoliserad granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF] eller erytropoietin är inom 14 dagar före testning) inom 7 dagar före testet. Hematopoetiska tillväxtfaktorer (polyetylenglykolerade granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF] eller erytropoietin i upp till 14 dagar före testning) är inte tillåtna inom dagar. God leverfunktion, definierad som serum TBIL ≤ 1,5 x ULN (TBIL ≤ 3 x ULN med direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN hos försökspersoner som är kända för att ha Gilberts syndrom), och serum ALT eller AST ≤ 2,5 x ULN (eller ULN i 0:s). med bekräftade levermetastaser). God njurfunktion, definierad som kreatininclearance ≥ 50 ml/min (mätt eller beräknad med Cockcroft-Gaults formel [Bilaga 4]). God koagulationsfunktion, definierad som (inklusive när de får antikoagulering): protrombintid (PT) < 1,5 x ULN och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) < 1,5 x ULN Om försökspersoner får antikoagulering måste de ha fått en stabil dos antikoagulantia för minst 1 månad före studiebehandling.
8. Kvinnliga försökspersoner ska använda adekvat preventivmedel fram till 90 dagar efter EOT, bör inte amma, och måste ha ett negativt serum β-humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest inom 7 dagar före start av dosering för kvinnliga försökspersoner i fertil ålder; kvinnliga försökspersoner med barnlös potential måste uppfylla ett av följande kriterier vid screening: Postmenopausal definierad som amenorré i minst 12 månader efter upphörande av all exogen hormonbehandling (om tillämpligt). tillämpligt) följt av amenorré i minst 12 månader. Irreversibel kirurgisk sterilisering såsom hysterektomi, bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi (i motsats till tubal ligering) har tydligt dokumenterats.
9. Manliga försökspersoner vars kvinnliga partner är i fertil ålder måste använda adekvat preventivmedel (d.v.s. barriärmetoder) under studiedeltagandet och i 90 dagar efter EOT. Manliga försökspersoner måste också avstå från spermiedonation under studiedeltagandet och i 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
10. Kunna ge undertecknat informerat samtycke och följa de krav och begränsningar som beskrivs i Informed Consent Form (ICF) och i denna studie.

Exklusions kriterier:

1. endast för dosförlängning (del 2): ​​andra kända förändringar i drivgenen än MET. Till exempel NSCLC som hyser riktade förändringar som EGFR, ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS, etc. Utredare bör diskutera inskrivning med sponsorer angående kommutationer.
2. Tidigare behandling med andra typ II MET-TKIs såsom cabozantinib, glitinib och melatinib (typ II MET-TKIs är multi-targeted inhibitors som binder till den inaktiva konformationen (DFG-out) av MET i ATP-fickan).
3. Deltagande i en annan terapeutisk klinisk prövning inom 28 dagar före den första studiedosen.
4. Fick antineoplastisk terapi (kemoterapi, immunterapi, hormonterapi, riktad terapi, biologisk terapi eller annan antineoplastisk terapi, förutom hypotyreoideahormon eller östrogenersättningsterapi, antiöstrogenanaloger eller agonister som krävs för att undertrycka serumtestosteronnivåer) inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) av den första dosen av studiebehandlingen. Följande undantag gäller: 1) Fick nitrosourea eller mitomycin C inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. 2) Fick ett patentskyddat läkemedel med en antitumörindikation inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
5. har fått bredfältsstrålbehandling inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen eller har fått palliativ lokaliserad strålbehandling inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från alla strålbehandlingsrelaterade toxiciteter och inte behöva kortikosteroider.
6. större operation (annat än diagnostisk kirurgi) inom 4 veckor före den första studiebehandlingen eller förväntas kräva större operation under studieperioden.
7. Toxiciteten från tidigare behandling har inte sjunkit till ≤ grad 1 eller baslinjenivåer som utvärderats av NCI-CTCAE v5.0. Obs: För vissa grad 2-toxiciteter (t.ex. alopeci, hudpigmentering, neuropati) kan försökspersoner inkluderas om toxiciteten är stabil och inte äventyrar säkerheten för deltagande i denna studie.
8. Anamnes på en annan primär solid tumör som diagnostiserats eller som kräver behandling under de senaste 3 åren (med undantag av lokaliserat basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden som har behandlats adekvat, eller något annat karcinom in situ som för närvarande är i fullständig remission).
9. Förekomst av CNS-metastaser som är kända för att vara symtomatiska eller kliniskt instabila eller som kräver en ökad steroiddos för att hantera symtom från centrala nervsystemet (CNS) inom 4 veckor före den första studiedosen. Obs: Försökspersoner med symtomatiska CNS-metastaser kan inkluderas i studien efter behandling och kontroll av sina symtom förutsatt att de har varit kliniskt stabila i minst 2 veckor, inte har några tecken på nya hjärnmetastaser eller förstoring av hjärnmetastaser och inte har haft en ökning av steroiddosen för att hantera CNS-symtom inom 4 veckor före den första studiedosen. Personer med komorbid karcinomatös meningit eller meningeal spridning eller ryggmärgskompression var inte berättigade till inskrivning, oavsett om de var kliniskt stabila.
10. Patienten får en instabil eller eskalerande dos av kortikosteroider. För försökspersoner som får kortikosteroider för endokrina defekter eller sjukdomsrelaterade symtom (exklusive CNS-sjukdom), måste dosen ha stabiliserats (eller sänkts) i minst 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
11. förekomsten av några tecken på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom, enligt bedömningen av utredaren, inklusive, men inte begränsat till: okontrollerad hypertoni, definierad som ett systoliskt blodtryck (BP) ≥160 mmHg eller diastoliskt BP ≥100 mmHg trots medicinering. för patienter med hypertoni i anamnesen är inskrivning tillåten om blodtrycket är stabilt och kontrolleras inom dessa gränser med antihypertensiv behandling. Tidigare historia av, eller aktuella kliniska symtom på, interstitiell lungsjukdom eller interstitiell lunginflammation, eller hög risk för interstitiell lungsjukdom eller interstitiell lunginflammation, inklusive strålningspneumonit (d.v.s. störande av aktiviteter i det dagliga livet eller som kräver terapeutisk intervention). Instabil eller dekompenserad andnings- och njursjukdom, aktiva blödningsrubbningar.
12. Allvarlig kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom inklusive, men inte begränsat till: Genomsnittliga Fridericia formelkorrigerade QT-intervall (QTcF) > 470 ms erhållna på tre repetitioner av 12-avledningselektrokardiogram (EKG) i vila Symtomatisk hjärtsvikt med en New York Heart Association (NYHA) ) hjärtfunktionsklassificering av klass II eller högre. Ekokardiografisk (ECHO) bedömning som visar en baslinje vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) under den nedre gränsen för institutionell normal (LLN) eller < 50 %. Alla kliniskt signifikanta rytmiska, överlednings- eller morfologiska abnormiteter som visas av vilo-EKG-resultat, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, ventrikulär arytmi som kräver antiarytmisk behandling. Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen: hjärtinfarkt, svår/instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kongestiv hjärtsvikt, kardiomyopati, lungemboli, cerebral vaskulär olycka eller övergående ischemisk attack.
13. Förekomst av okontrollerade samtidiga infektioner inklusive, men inte begränsat till: aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion. Om hepatit B-ytantigen (HBsAg) är positivt, bör HBV-DNA-testning utföras. Försökspersoner kan vara berättigade att delta i studien om HBV-DNA är <500 IE/ml eller om testvärdet är under den nedre detektionsgränsen vid studiecentret. (Personer med primär levercancer kan vara berättigade till inskrivning om HBV-DNA <2000IU/ml) Om HCV-antikroppen är positiv bör HCV-ribonukleinsyra (RNA)-testning utföras. Om HCV-RNA är negativt kan försökspersonen vara berättigad till studien. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller känd historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS), HIV-positiv. Aktiv tuberkulosinfektion. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi som inträffade inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
14. Ovilja eller oförmåga att uppfylla kraven för oral administrering av läkemedel eller närvaron av gastrointestinala störningar såsom refraktär illamående och kräkningar, någon akut eller kronisk gastrointestinal störning, oförmåga att svälja preparat eller tidigare större kolektomi kan förhindra adekvat absorption av ANS014004.
15. Kombinerad användning av en potent hämmare av P-glykoprotein (P-gp)/bröstcancerresistensprotein (BCRP) eller ett känsligt substrat av P-gp/BCRP eller ett läkemedel som metaboliseras av CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 inom 5 halveringstider före användning av studiebehandling. Endast för dosökningskomponent: Behandling med mellanliggande eller potenta CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4-inducerare eller hämmare som inte kan ersättas eller avbrytas.
16. Kombinerad användning av syrareglerande läkemedel (t.ex. protonpumpshämmare [PPI] och H2-blockerare) inom 5 halveringstider före användning av studiebehandling.
17. Förekomst av pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver dränering och/eller orsakar allvarliga kliniska symtom (t.ex. orsakar andnöd, takykardi, etc.).
18. Tidigare eller pågående svår retinopati.
19. Historik med allergisk reaktion mot ANS014004 eller dess hjälpämnen, eller mot läkemedel med liknande kemisk eller biologisk struktur eller klass som ANS014004.
20. fick någon levande försvagad vaccination inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
21. känd för att ha en psykiatrisk eller missbrukssjukdom som kan påverka försökspersonens efterlevnad av studien.
22. Försökspersonen har en redan existerande eller ihållande kliniskt signifikant sjukdom, medicinskt tillstånd, kirurgisk historia, onormala fysiska undersökningsfynd eller laboratorietester som, enligt utredarens åsikt, inte är i försökspersonens bästa; eller kan förändra absorptionen, distributionen, metabolismen eller utsöndringen av studiebehandlingen; eller försämra bedömningen av studieresultaten.
23. ovilja eller oförmåga att följa studieprocedurerna och studiens begränsningar eller som, enligt utredarens bedömning, skulle göra försökspersonen olämplig för att delta i denna studie.