Исследование по оценке ANS014004 у субъектов с локально распространенными или метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет на момент подписания формы информированного согласия.
2. Участники с гистологически подтвержденным диагнозом неоперабельных местно-распространенных или метастатических солидных опухолей, рецидивирующих или рефрактерных к существующей стандартной терапии, непереносимости или неподходящей для существующей стандартной терапии или для которых стандартная терапия недоступна (стандартная терапия определяется как терапия, рекомендованная установленными руководствами). и консенсус [включая, помимо прочего, химиотерапию, лучевую терапию, таргетную терапию, основанную на мутационном статусе, иммунотерапию и хирургическое вмешательство]). Местнораспространенные участники не должны иметь права на радикальное хирургическое вмешательство или лучевую терапию. Участники, которые непереносимы или не подходят для существующей стандартной терапии или для которых стандартная терапия недоступна, должны будут документально подтвердить эти причины.
3. Документальные доказательства патогенных изменений МЕТ, полученные из местной лаборатории, аккредитованной в соответствии с поправками к Закону об улучшении клинических лабораторий (CLIA), Международной организацией по стандартизации/Независимым комитетом по этике (ISO/IEC), Коллегией американских патологов (CAP) или другой эквивалентной аккредитацией. . Конкретные критерии включения в часть 1: Будут включены субъекты с патогенными изменениями MET (включая мутации MET, амплификацию MET, сверхэкспрессию MET, слияния MET). Конкретные критерии включения в Часть 2: Субъекты будут включены в одну из следующих 5 когорт в зависимости от типа опухоли, статуса изменения MET и предшествующей терапии. Когорта 1: Субъекты должны иметь патологически подтвержденный, диагностированный НМРЛ с прыжковой мутацией экзона 14 MET, с другими изменениями MET или без них, и предшествующее лечение утвержденным MET-TKI (например, каматинибом и топотеканибом). Когорта 2: Субъекты должны иметь патологически подтвержденный, диагностированный НМРЛ с прыжковой мутацией экзона 14 MET, с другими изменениями MET или без них, с рецидивом или рефрактерностью к химиотерапии на основе платины, или с непереносимостью или непригодностью для химиотерапии на основе платины и не получавшими химиотерапию на основе платины. до МЕТ-ТКИ. Когорта 3: Субъекты должны иметь патологически подтвержденный, диагностированный НМРЛ с амплификацией MET, отсутствием прыжковой мутации экзона 14 MET, рецидивирующим или рефрактерным к химиотерапии агентами на основе платины, непереносимостью химиотерапии агентами на основе платины или непригодными для химиотерапии агентами на основе платины. Когорта 4: Субъекты должны иметь патологически подтвержденные, диагностированные солидные опухоли (кроме НМРЛ) со скачкообразными мутациями экзона 14 MET, с другими изменениями MET или без них, рецидивирующими или рефрактерными к стандартной терапии, или непереносимыми или неподходящими для стандартной терапии, или без стандартной терапии. доступный. Когорта 5: Субъекты должны иметь патологически подтвержденную, диагностированную солидную опухоль с амплификацией MET (кроме НМРЛ) или сверхэкспрессией или слиянием, без прыжковых мутаций экзона 14 MET, с рецидивом или рефрактерностью к стандартной терапии, или непереносимостью или неподходящей для стандартной терапии, или без стандартной терапии. доступная терапия.
4. По крайней мере, одно измеримое целевое поражение, как определено RECIST v1.1 (Приложение 3). (за исключением групп низких доз 7,5 мг и 15 мг).
5. Часть 1 ECOG PS ≤ 1; Часть 2 ECOG PS ≤ 2.
6. ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель по мнению исследователя.
7. Хорошая функция органов, определяемая медицинским обследованием (в течение 7 дней до исследуемого лечения), включая: Хороший гематологический статус, определяемый как: абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 10 9/л, гемоглобин ≥ 90 г/л и количество тромбоцитов. ≥ 75 х 109/л. Не допускается получение трансфузий тромбоцитов за 3 дня до исследования, переливание эритроцитов - за 14 дней до исследования, гемопоэтических факторов роста (полиэтиленгликолизированный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [Г-КСФ] или эритропоэтина - за 14 дней до исследования). в течение 7 дней до тестирования. Гематопоэтические факторы роста (полиэтиленгликолированный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [G-CSF] или эритропоэтин за 14 дней до тестирования) не допускаются в течение нескольких дней. Хорошая функция печени, определяемая как TBIL в сыворотке < 1,5 x ВГН (TBIL < 3 x ВГН при прямом билирубине < 1,5 x ВГН у пациентов с синдромом Жильбера) и сывороточная АЛТ или АСТ ≤ 2,5 x ВГН (или 5,0 x ВГН у субъектов). с подтвержденными метастазами в печень). Хорошая функция почек определяется как клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (измеряется или рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта [Приложение 4]). Хорошая функция свертывания крови определяется как (в том числе при приеме антикоагулянтов): протромбиновое время (ПВ) < 1,5 x ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) < 1,5 x ВГН. Если субъекты получают антикоагулянты, они должны получить стабильную дозу антикоагулянта для по крайней мере за 1 месяц до исследуемого лечения.
8. Субъекты женского пола должны использовать адекватные методы контрацепции в течение 90 дней после окончания беременности, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность на β-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке крови в течение 7 дней до начала приема препарата для женщин детородного возраста; Субъекты женского пола с потенциалом бездетности должны соответствовать одному из следующих критериев при скрининге: Постменопауза определяется как аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всей экзогенной гормональной терапии (если применимо). применимо) с последующей аменореей в течение как минимум 12 месяцев. Четко документированы необратимые хирургические стерилизации, такие как гистерэктомия, двусторонняя сальпингоофорэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия (в отличие от перевязки маточных труб).
9. Субъекты мужского пола, чьи партнерши-женщины обладают детородным потенциалом, должны использовать адекватные методы контрацепции (т.е. барьерные методы) во время участия в исследовании и в течение 90 дней после окончания исследования. Субъекты мужского пола также должны воздерживаться от донорства спермы во время участия в исследовании и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
10. Уметь предоставить подписанное информированное согласие и соблюдать требования и ограничения, изложенные в Форме информированного согласия (ICF) и в этом исследовании.

Критерий исключения:

1. только для продления дозы (Часть 2): известные основные изменения в генах-драйверах, кроме МЕТ. Например, НМРЛ содержит целевые изменения, такие как EGFR, ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS и т. д. Исследователи должны обсудить регистрацию со спонсорами относительно комутаций.
2. Предыдущее лечение другими MET-TKI типа II, такими как кабозантиниб, глитиниб и мелатиниб (MET-TKI типа II представляют собой многоцелевые ингибиторы, которые связываются с неактивной конформацией (DFG-out) MET в АТФ-кармане).
3. Участие в другом терапевтическом клиническом исследовании в течение 28 дней до приема первой исследуемой дозы.
4. Получали противоопухолевую терапию (химиотерапию, иммунотерапию, гормональную терапию, таргетную терапию, биологическую терапию или другую противоопухолевую терапию, за исключением заместительной терапии гипотиреоидным гормоном или эстрогеном, аналогов антиэстрогенов или агонистов, необходимых для подавления уровня тестостерона в сыворотке крови) в течение 14 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) первой дозы исследуемого препарата. Применяются следующие исключения: 1) Получали нитромочевину или митомицин C в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. 2) Получил патентованный лекарственный препарат с противоопухолевым показанием в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
5. получил широкоугольную лучевую терапию в течение 28 дней до первой дозы исследуемого лечения или получил паллиативную локализованную лучевую терапию в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения. Субъекты должны выздороветь от всех токсических явлений, связанных с лучевой терапией, и им не требуются кортикостероиды.
6. серьезное хирургическое вмешательство (кроме диагностической операции) в течение 4 недель до первого исследуемого лечения или ожидается, что потребуется серьезное хирургическое вмешательство в течение периода исследования.
7. Токсичность от предшествующей терапии не снизилась до уровня ≤ 1 или исходного уровня по оценке NCI-CTCAE v5.0. Примечание. В случае некоторых проявлений токсичности 2 степени (например, алопеции, пигментации кожи, невропатии) субъекты могут быть включены в исследование, если токсичность стабильна и не ставит под угрозу безопасность участия в этом исследовании.
8. В анамнезе другая первичная солидная опухоль, диагностированная или требующая лечения в течение последних 3 лет (за исключением локализованной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи, которая прошла адекватное лечение, или любой другой карциномы in situ, находящейся в настоящее время в полной ремиссии).
9. Наличие метастазов в ЦНС, которые, как известно, являются симптоматическими или клинически нестабильными или требуют увеличения дозы стероидов для лечения симптомов со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в течение 4 недель до приема первой исследуемой дозы. Примечание. Субъекты с симптоматическими метастазами в ЦНС могут быть включены в исследование после лечения и контроля симптомов при условии, что они клинически стабильны в течение как минимум 2 недель, не имеют признаков новых метастазов в головной мозг или увеличения метастазов в головной мозг и не имели увеличение дозы стероидов для устранения симптомов со стороны ЦНС в течение 4 недель до приема первой исследуемой дозы. Лица с сопутствующим карциноматозным менингитом, распространением менингеального поражения или компрессией спинного мозга не подходили для включения в исследование, независимо от того, были ли они клинически стабильны.
10. Субъект получает нестабильную или возрастающую дозу кортикостероидов. Для субъектов, получающих кортикостероиды по поводу эндокринных дефектов или симптомов, связанных с заболеванием (исключая заболевания ЦНС), доза должна быть стабилизирована (или снижена) в течение как минимум 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
11. наличие каких-либо признаков тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, по мнению исследователя, включая, помимо прочего: неконтролируемую гипертензию, определяемую как систолическое артериальное давление (АД) ≥160 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥100 мм рт. ст., несмотря на прием лекарств. для субъектов с гипертонией в анамнезе включение в исследование разрешено, если АД стабильно и контролируется в этих пределах с помощью антигипертензивной терапии. Предыдущий анамнез или текущие клинические симптомы интерстициального заболевания легких или интерстициальной пневмонии, или высокий риск интерстициального заболевания легких или интерстициальной пневмонии, включая радиационный пневмонит (т. е. мешающий повседневной деятельности или требующий терапевтического вмешательства). Нестабильные или декомпенсированные заболевания органов дыхания и почек, активные нарушения свертываемости крови.
12. Серьезные сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания, включая, помимо прочего: Средний интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) > 470 мс, полученный при трех повторениях электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях в состоянии покоя. Симптоматичная сердечная недостаточность по данным Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). ) классификация функции сердца II или выше. Эхокардиографическая оценка (ЭХО), показывающая исходную фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нижнего предела институциональной нормы (LLN) или <50%. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологические нарушения, подтвержденные результатами ЭКГ покоя, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, желудочковая аритмия, требующая антиаритмической терапии. Любое из следующих состояний в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, тромбоэмболия легочной артерии, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака.
13. Наличие неконтролируемых коинфекций, включая, помимо прочего: активную инфекцию вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV). Если поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) положительный, следует провести тестирование на ДНК ВГВ. Субъекты могут иметь право участвовать в исследовании, если ДНК ВГВ <500 МЕ/мл или если значение теста ниже нижнего предела обнаружения в исследовательском центре. (Субъекты с первичным раком печени могут иметь право на участие, если ДНК ВГВ <2000 МЕ/мл). Если антитела к ВГС положительные, следует провести тестирование на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС. Если РНК ВГС отрицательная, субъект может быть допущен к участию в исследовании. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) в анамнезе, ВИЧ-положительный. Активная туберкулезная инфекция. Активная инфекция, требующая системной терапии, возникшая в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
14. Нежелание или неспособность соблюдать требования по пероральному приему препарата или наличие желудочно-кишечных расстройств, таких как рефрактерная тошнота и рвота, любое острое или хроническое желудочно-кишечное расстройство, неспособность глотать препараты или предыдущая обширная колэктомия, может препятствовать адекватному всасыванию ANS014004.
15. Совместное применение мощного ингибитора P-гликопротеина (P-gp)/белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) или чувствительного субстрата P-gp/BCRP или препарата, метаболизируемого CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 в течение 5 лет. период полураспада до применения исследуемого препарата. Только для компонента повышения дозы: лечение промежуточными или мощными индукторами или ингибиторами CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4, которые нельзя заменить или отменить.
16. Совместное применение препаратов, регулирующих кислотность (например, ингибиторов протонной помпы [ИПП] и блокаторов H2) в течение 5 периодов полураспада до применения исследуемого препарата.
17. Наличие плеврального выпота, выпота в перикарде или асцита, требующего дренирования и/или вызывающего тяжелые клинические симптомы (например, вызывающего одышку, тахикардию и т. д.).
18. Предыдущая или продолжающаяся тяжелая ретинопатия.
19. Аллергическая реакция на ANS014004 или его вспомогательные вещества в анамнезе, либо на препараты с химической или биологической структурой или классом, сходными с ANS014004.
20. получили любую живую аттенуированную вакцинацию в течение 30 дней до первой дозы исследуемого лечения.
21. известно, что у него психическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может повлиять на согласие субъекта участвовать в исследовании.
22. У субъекта имеется ранее существовавшее или постоянное клинически значимое заболевание, состояние здоровья, хирургический анамнез, аномальные результаты физикального обследования или лабораторных анализов, которые, по мнению исследователя, не отвечают интересам субъекта; или может изменить всасывание, распределение, метаболизм или выведение исследуемого препарата; или ухудшить оценку результатов исследования.
23. нежелание или неспособность соблюдать процедуры исследования и ограничения исследования или которые, по мнению исследователя, сделают субъекта непригодным для участия в этом исследовании.