评估 ANS014004 在局部晚期或转移性实体瘤受试者中的研究

纳入标准：

1. 男性或女性受试者，签署知情同意书时年龄≥18岁。
2. 经组织学确诊为不可切除的局部晚期或转移性实体瘤、现有标准治疗复发或难治、不耐受或不适合现有标准治疗、或没有可用标准治疗的参与者（标准治疗定义为既定指南推荐的治疗和共识[包括但不限于化疗、放疗、基于突变状态的靶向治疗、免疫治疗和手术]）。 局部晚期参与者必须没有资格接受根治性手术或放射治疗。 不能耐受或不适合现有标准治疗或没有可用标准治疗的参与者将被要求记录这些原因。
3. 由临床实验室改进法案修正案 (CLIA)、国际标准化组织/独立伦理委员会 (ISO/IEC)、美国病理学家学会 (CAP) 或其他同等认证认可的当地实验室提供的致病性 MET 改变的文件证据。 第 1 部分具体纳入标准：携带致病性 MET 改变（包括 MET 突变、MET 扩增、MET 过度表达、MET 融合）的受试者将被纳入。 第 2 部分具体纳入标准：受试者将根据肿瘤类型、MET 改变状态和既往治疗被纳入以下 5 个队列之一。 第 1 组：受试者必须患有经病理学证实、诊断为 MET 外显子 14 跳跃突变的 NSCLC，有或没有其他 MET 改变，并且之前接受过批准的 MET-TKI（例如卡马替尼和托泊替卡尼）治疗。 第 2 组：受试者必须患有经病理学证实、诊断为 MET 外显子 14 跳跃突变的 NSCLC，有或没有其他 MET 改变，对铂类化疗复发或难治，或者不耐受或不适合铂类化疗，并且尚未接受过既往 MET-TKI。 第 3 组：受试者必须患有病理学确诊的 NSCLC，且具有 MET 扩增、无 MET 外显子 14 跳跃突变、复发或对铂类药物化疗耐药、对铂类药物化疗不耐受或不适合铂类药物化疗。 第 4 组：受试者必须患有经病理证实、诊断的实体瘤（NSCLC 除外），具有 MET 外显子 14 跳跃突变，有或没有其他 MET 改变，标准治疗复发或难治，或不耐受或不适合标准治疗，或无标准治疗可用的。 第5组：受试者必须患有经病理证实、诊断的实体瘤，且具有MET扩增（NSCLC除外）或过度表达或融合，无MET外显子14跳跃突变，标准治疗复发或难治，或不耐受或不适合标准治疗，或无标准可用疗法。
4. 至少一个按 RECIST v1.1（附录 3）定义的可测量目标病变。 （低剂量组7.5mg和15mg除外）。
5. 第 1 部分 ECOG PS ≤ 1；第 2 部分 ECOG PS ≤ 2。
6. 根据研究者的判断，预期生存期≥12周。
7. 通过医学评估确定良好的器官功能（研究治疗前 7 天内），包括： 良好的血液学状态，定义为：绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10 9/L、血红蛋白 ≥ 90 g/L 和血小板≥75×109/L。 检测前3天内不允许接受血小板输注，检测前14天内不允许接受红细胞输注，检测前14天内不允许接受造血生长因子（聚乙二醇化粒细胞集落刺激因子[G-CSF]或促红细胞生成素）测试前 7 天内。 几天内不允许使用造血生长因子（测试前最多 14 天的聚乙二醇化粒细胞集落刺激因子 [G-CSF] 或促红细胞生成素）。 良好的肝功能，定义为血清 TBIL ≤ 1.5 x ULN（已知患有吉尔伯特综合征的受试者中 TBIL ≤ 3 x ULN，直接胆红素≤ 1.5 x ULN），并且血清 ALT 或 AST ≤ 2.5 x ULN（或受试者中的 5.0 x ULN）已确诊肝转移）。 肾功能良好，定义为肌酐清除率≥ 50 mL/min（通过 Cockcroft-Gault 公式测量或计算[附录 4]）。 良好的凝血功能，定义为（包括接受抗凝治疗时）：凝血酶原时间 (PT) < 1.5 x ULN 和活化部分凝血活酶时间 (APTT) < 1.5 x ULN 如果受试者正在接受抗凝治疗，则他们必须已接受稳定剂量的抗凝剂研究治疗前至少 1 个月。
8. 女性受试者应在 EOT 后 90 天之前采取充分的避孕措施，不应进行母乳喂养，并且育龄女性受试者在开始给药前 7 天内血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验必须呈阴性；无子女潜力的女性受试者在筛选时必须满足以下标准之一：绝经后定义为停止所有外源激素治疗（如果适用）后闭经至少 12 个月。 适用）随后闭经至少 12 个月。 不可逆的绝育手术，如子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术或双侧输卵管卵巢切除术（与输卵管结扎相反）已有明确记录。
9. 其女性伴侣具有生育能力的男性受试者需要在研究参与期间以及 EOT 后 90 天内使用适当的避孕措施（即屏障方法）。 男性受试者还必须在参与研究期间以及最后一次研究治疗后 90 天内避免捐献精子。
10. 能够提供签署的知情同意书并遵守知情同意书 (ICF) 和本研究中概述的要求和限制。

排除标准：

1. 仅用于剂量延长（第 2 部分）：除 MET 之外的已知主要驱动基因改变。 例如，含有 EGFR、ALK、RET、ROS1、BRAF、KRAS 等靶向改变的 NSCLC。研究者应与申办者讨论有关共突变​​的入组事宜。
2. 既往接受过其他 II 型 MET-TKI 治疗，例如卡博替尼、格列替尼和美拉替尼（II 型 MET-TKI 是多靶点抑制剂，可与 ATP 口袋中 MET 的非活性构象 (DFG-out) 结合）。
3. 在首次研究剂量前 28 天内参加另一项治疗性临床试验。
4. 14天内接受过抗肿瘤治疗（化疗、免疫治疗、激素治疗、靶向治疗、生物治疗或其他抗肿瘤治疗，甲状腺功能减退症或雌激素替代治疗、抗雌激素类似物或抑制血清睾酮水平所需的激动剂除外）或第一剂研究治疗药物的 5 个半衰期（以较短者为准）。 以下例外情况适用： 1) 在第一剂研究治疗前 6 周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素 C。 2) 在第一剂研究治疗前 7 天内接受过具有抗肿瘤适应症的专有药物。
5. 在首次研究治疗剂量前 28 天内接受过广视野放射治疗，或在首次研究治疗剂量前 14 天内接受过姑息性局部放射治疗。 受试者必须已从所有与放疗相关的毒性中恢复并且不需要皮质类固醇。
6. 在第一次研究治疗前 4 周内进行过重大手术（诊断手术除外）或在研究期间预计需要进行重大手术。
7. 根据 NCI-CTCAE v5.0 评估，先前治疗的毒性尚未消退至 ≤ 1 级或基线水平。 注意：对于某些 2 级毒性（例如脱发、皮肤色素沉着、神经病变），如果毒性稳定并且不损害参与本研究的安全性，则可以招募受试者。
8. 过去 3 年内诊断出或需要治疗的另一种原发性实体瘤病史（已得到充分治疗的皮肤局部基底细胞癌或鳞状细胞癌除外；或目前完全缓解的任何其他原位癌）。
9. 存在已知有症状或临床不稳定的 CNS 转移，或者在首次研究剂量前 4 周内需要增加类固醇剂量来控制中枢神经系统 (CNS) 症状。 注意：有症状的中枢神经系统转移受试者可以在治疗和控制症状后参加研究，前提是他们临床稳定至少 2 周，没有新的脑转移或脑转移扩大的证据，并且没有发生过新的脑转移或脑转移扩大的证据。在首次研究剂量前 4 周内增加类固醇剂量以控制 CNS 症状。 患有癌性脑膜炎或脑膜扩散或脊髓受压的患者不符合入组资格，无论其临床是否稳定。
10. 受试者正在接受不稳定或不断增加剂量的皮质类固醇。 对于因内分泌缺陷或疾病相关症状（不包括中枢神经系统疾病）而接受皮质类固醇治疗的受试者，在首次研究治疗剂量之前，剂量必须稳定（或降低）至少 14 天。
11. 经研究者判断，存在任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括但不限于：不受控制的高血压，定义为尽管接受药物治疗，收缩压（BP）≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg。 对于有高血压病史的受试者，如果血压稳定并通过抗高血压治疗控制在这些限度内，则允许入组。 既往有间质性肺疾病或间质性肺炎病史或当前有临床症状，或间质性肺疾病或间质性肺炎的高风险，包括放射性肺炎（即干扰日常生活活动或需要治疗干预）。 不稳定或失代偿的呼吸系统和肾脏疾病、活动性出血性疾病。
12. 严重的心血管或脑血管疾病，包括但不限于： 休息​​时 3 次重复 12 导联心电图 (ECG) 获得的平均弗里德里西亚公式校正 QT 间期 (QTcF) > 470 毫秒 纽约心脏协会 (NYHA) 报告的症状性心力衰竭) 心功能分级为II级或更高级别。 超声心动图 (ECHO) 评估显示基线左心室射血分数 (LVEF) 低于机构正常值下限 (LLN) 或 < 50%。 静息心电图结果显示任何临床上显着的节律、传导或形态异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、需要抗心律失常治疗的室性心律失常。 首次接受研究治疗前 6 个月内患有以下任何一种疾病：心肌梗塞、严重/不稳定心绞痛、冠状动脉搭桥术、充血性心力衰竭、心肌病、肺栓塞、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
13. 存在不受控制的合并感染，包括但不限于：活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染。 如果乙型肝炎表面抗原（HBsAg）呈阳性，则应进行 HBV DNA 检测。 如果 HBV DNA <500 IU/ml 或测试值低于研究中心的检测下限，受试者可能有资格参加研究。 （如果 HBV DNA <2000IU/ml，原发性肝癌受试者可能符合入组资格）如果 HCV 抗体阳性，应进行 HCV 核糖核酸（RNA）检测。 如果 HCV RNA 呈阴性，受试者可能有资格参加该研究。 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或已知获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 病史，HIV 呈阳性。 活动性结核感染。 在第一剂研究治疗前 14 天内发生需要全身治疗的活动性感染。
14. 不愿意或无法遵守口服给药要求或存在胃肠道疾病，如顽固性恶心和呕吐、任何急性或慢性胃肠道疾病、无法吞咽制剂或既往接受过结肠切除术，可能会妨碍 ANS014004 的充分吸收。
15. 5天内联合使用强效P-糖蛋白（P-gp）/乳腺癌抗性蛋白（BCRP）抑制剂或P-gp/BCRP的敏感底物或CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1代谢的药物使用研究治疗药物之前的半衰期。 仅适用于剂量递增部分：使用不能更换或停用的中效或强效 CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4 诱导剂或抑制剂进行治疗。
16. 在使用研究治疗药物之前的 5 个半衰期内联合使用酸调节药物（例如质子泵抑制剂 [PPI] 和 H2 阻滞剂）。
17. 存在需要引流的胸腔积液、心包积液或腹水和/或引起严重的临床症状（例如导致呼吸短促、心动过速等）。
18. 既往或正在进行的严重视网膜病变。
19. 对 ANS014004 或其赋形剂，或与 ANS014004 具有相似化学或生物结构或类别的药物有过敏反应史。
20. 在第一剂研究治疗前 30 天内接受过任何减毒活疫苗接种。
21. 已知患有精神疾病或药物滥用疾病，可能会影响受试者对研究的依从性。
22. 受试者已存在或持续存在临床意义重大的疾病、医疗状况、手术史、异常体检结果或研究者认为不符合受试者最佳利益的实验室检查；或可能改变研究治疗药物的吸收、分布、代谢或排泄；或损害研究结果的评估。
23. 不愿意或无法遵守研究程序和研究限制，或者根据研究者的判断，将使受试者不适合参与本研究。