Eine Studie zur Bewertung von ANS014004 bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Probanden, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt waren.
2. Teilnehmer mit einer histologisch bestätigten Diagnose von inoperablen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, die einen Rückfall erlitten haben oder auf eine bestehende Standardtherapie nicht angesprochen haben, die eine bestehende Standardtherapie nicht vertragen oder für die diese nicht geeignet sind oder für die keine Standardtherapie verfügbar ist (Standardtherapie ist definiert als eine in etablierten Leitlinien empfohlene Therapie). und Konsens [einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie, Strahlentherapie, gezielte Therapie basierend auf dem Mutationsstatus, Immuntherapie und Operation]). Lokal fortgeschrittene Teilnehmer dürfen keinen Anspruch auf eine radikale Operation oder Strahlentherapie haben. Teilnehmer, die eine bestehende Standardtherapie nicht vertragen oder für diese ungeeignet sind oder für die keine Standardtherapie verfügbar ist, müssen diese Gründe dokumentieren.
3. Dokumentarischer Nachweis pathogener MET-Veränderungen von einem lokalen Labor, das durch die Clinical Laboratory Improvement Act Amendments (CLIA), die International Organization for Standardization/Independent Ethics Committee (ISO/IEC), das College of American Pathologists (CAP) oder eine andere gleichwertige Akkreditierung akkreditiert ist . Teil 1 Spezifische Einschlusskriterien: Probanden mit pathogenen MET-Veränderungen (einschließlich MET-Mutationen, MET-Amplifikation, MET-Überexpression, MET-Fusionen) werden eingeschrieben. Teil 2 Spezifische Einschlusskriterien: Die Probanden werden basierend auf Tumortyp, MET-Veränderungsstatus und vorheriger Therapie in eine der folgenden 5 Kohorten aufgenommen. Kohorte 1: Die Teilnehmer müssen einen pathologisch bestätigten, diagnostizierten NSCLC mit einer MET-Exon-14-Sprungmutation mit oder ohne andere MET-Veränderungen und eine vorherige Behandlung mit einem zugelassenen MET-TKI (z. B. Camatinib und Topotecanib) haben. Kohorte 2: Die Probanden müssen einen pathologisch bestätigten, diagnostizierten NSCLC mit einer MET-Exon-14-Sprungmutation mit oder ohne andere MET-Veränderungen haben, einen Rückfall erlitten haben oder auf eine platinbasierte Chemotherapie nicht ansprechen oder eine platinbasierte Chemotherapie nicht vertragen oder für diese ungeeignet sein müssen, und sie müssen keine solche erhalten haben vorherige MET-TKI. Kohorte 3: Die Probanden müssen einen pathologisch bestätigten, diagnostizierten NSCLC mit einer MET-Amplifikation, keine MET-Exon-14-Sprungmutation, einen Rückfall oder eine Refraktärität gegenüber einer Chemotherapie mit platinbasierten Wirkstoffen haben, eine Unverträglichkeit gegenüber einer Chemotherapie mit platinbasierten Wirkstoffen aufweisen oder für eine Chemotherapie mit platinbasierten Wirkstoffen ungeeignet sein. Kohorte 4: Die Probanden müssen pathologisch bestätigte, diagnostizierte solide Tumoren (außer NSCLC) mit MET-Exon-14-Sprungmutationen haben, mit oder ohne andere MET-Veränderungen, rezidiviert oder refraktär gegenüber der Standardtherapie oder intolerant oder ungeeignet für eine Standardtherapie oder keine Standardtherapie verfügbar. Kohorte 5: Die Probanden müssen einen pathologisch bestätigten, diagnostizierten soliden Tumor mit MET-Amplifikation (außer NSCLC) oder Überexpression oder Fusion, ohne MET-Exon-14-Sprungmutationen, rezidiviert oder refraktär gegenüber der Standardtherapie oder intolerant oder ungeeignet für die Standardtherapie oder ohne Standard haben Therapie zur Verfügung.
4. Mindestens eine messbare Zielläsion gemäß RECIST v1.1 (Anhang 3). (mit Ausnahme der niedrigen Dosisgruppen 7,5 mg und 15 mg).
5. Teil 1 ECOG PS ≤ 1; Teil 2 ECOG PS ≤ 2.
6. erwartetes Überleben von ≥ 12 Wochen nach Einschätzung des Prüfarztes.
7. Gute Organfunktion, bestimmt durch medizinische Untersuchung (innerhalb von 7 Tagen vor der Studienbehandlung), einschließlich: Guter hämatologischer Status, definiert als: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/L, Hämoglobin ≥ 90 g/L und Blutplättchen ≥ 75 x 109/L. Der Empfang von Blutplättchentransfusionen ist innerhalb von 3 Tagen vor dem Test, von Erythrozytentransfusionen innerhalb von 14 Tagen vor dem Test und von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (polyethylenglykolisierter Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor [G-CSF] oder Erythropoetin) innerhalb von 14 Tagen vor dem Test nicht gestattet. innerhalb von 7 Tagen vor dem Test. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren (polyethylenglykolierter Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF] oder Erythropoetin für bis zu 14 Tage vor dem Test) sind innerhalb von Tagen nicht zulässig. Gute Leberfunktion, definiert als Serum-TBIL ≤ 1,5 x ULN (TBIL ≤ 3 x ULN mit direktem Bilirubin ≤ 1,5 x ULN bei Personen mit bekanntem Gilbert-Syndrom) und Serum-ALT oder AST ≤ 2,5 x ULN (oder 5,0 x ULN bei Personen). mit bestätigten Lebermetastasen). Gute Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel [Anhang 4]). Gute Gerinnungsfunktion, definiert als (auch bei Antikoagulation): Prothrombinzeit (PT) < 1,5 x ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) < 1,5 x ULN Wenn Probanden eine Antikoagulation erhalten, müssen sie eine stabile Dosis Antikoagulans erhalten haben mindestens 1 Monat vor der Studienbehandlung.
8. Weibliche Probanden sollten bis 90 Tage nach EOT eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, nicht stillen und innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest auf β-humanes Choriongonadotropin (β-hCG) im Serum haben. Weibliche Probanden im kinderlosen Alter müssen beim Screening eines der folgenden Kriterien erfüllen: Postmenopausal, definiert als Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormontherapien (falls zutreffend). anwendbar), gefolgt von Amenorrhoe für mindestens 12 Monate. Irreversible chirurgische Sterilisationen wie Hysterektomie, bilaterale Salpingo-Oophorektomie oder bilaterale Salpingo-Oophorektomie (im Gegensatz zur Tubenligatur) wurden eindeutig dokumentiert.
9. Männliche Probanden, deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind, müssen während der Studienteilnahme und 90 Tage nach EOT eine angemessene Verhütungsmethode (d. h. Barrieremethoden) anwenden. Männliche Probanden müssen außerdem während der Studienteilnahme und für 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf eine Samenspende verzichten.
10. Sie müssen in der Lage sein, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben und die im Informed Consent Form (ICF) und in dieser Studie dargelegten Anforderungen und Einschränkungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Nur zur Dosiserweiterung (Teil 2): ​​bekannte größere Treibergenveränderungen außer MET. Zum Beispiel NSCLC mit gezielten Veränderungen wie EGFR, ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS usw. Forscher sollten die Einschreibung bezüglich Co-Mutationen mit Sponsoren besprechen.
2. Vorherige Behandlung mit anderen MET-TKIs vom Typ II wie Cabozantinib, Glitinib und Melatinib (MET-TKIs vom Typ II sind mehrfach zielgerichtete Inhibitoren, die an die inaktive Konformation (DFG-out) von MET in der ATP-Tasche binden).
3. Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studiendosis.
4. Eine antineoplastische Therapie erhalten (Chemotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie, gezielte Therapie, biologische Therapie oder andere antineoplastische Therapie, mit Ausnahme von Hypothyroidhormon- oder Östrogenersatztherapie, Antiöstrogenanaloga oder Agonisten, die zur Unterdrückung des Serumtestosteronspiegels erforderlich sind) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) der ersten Dosis der Studienbehandlung. Es gelten folgende Ausnahmen: 1) Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten. 2) Erhielt innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein firmeneigenes Arzneimittel mit einer Antitumor-Indikation.
5. innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Weitfeld-Strahlentherapie erhalten hat oder innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine palliative lokalisierte Strahlentherapie erhalten hat. Die Probanden müssen sich von allen strahlentherapiebedingten Toxizitäten erholt haben und dürfen keine Kortikosteroide benötigen.
6. größere Operation (außer diagnostische Operation) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienbehandlung oder wenn während des Studienzeitraums voraussichtlich eine größere Operation erforderlich sein wird.
7. Die Toxizität aus der vorherigen Therapie ist nicht auf ≤ Grad 1 oder die durch NCI-CTCAE v5.0 bewerteten Ausgangswerte abgesunken. Hinweis: Bei bestimmten Toxizitäten 2. Grades (z. B. Alopezie, Hautpigmentierung, Neuropathie) können Probanden aufgenommen werden, wenn die Toxizität stabil ist und die Sicherheit der Teilnahme an dieser Studie nicht beeinträchtigt.
8. Vorgeschichte eines anderen primären soliden Tumors, der innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert wurde oder eine Behandlung erforderte (mit Ausnahme eines lokalisierten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, das ausreichend behandelt wurde, oder eines anderen Karzinoms in situ, das sich derzeit in vollständiger Remission befindet).
9. Vorliegen von ZNS-Metastasen, von denen bekannt ist, dass sie symptomatisch oder klinisch instabil sind oder die eine erhöhte Steroiddosis zur Behandlung der Symptome des Zentralnervensystems (ZNS) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studiendosis erfordern. Hinweis: Probanden mit symptomatischen ZNS-Metastasen können nach der Behandlung und Kontrolle ihrer Symptome in die Studie aufgenommen werden, sofern sie seit mindestens 2 Wochen klinisch stabil sind, keine Anzeichen neuer Hirnmetastasen oder einer Vergrößerung von Hirnmetastasen aufweisen und keine Hirnmetastasen hatten Erhöhung der Steroiddosis zur Behandlung der ZNS-Symptome innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studiendosis. Personen mit komorbider karzinomatöser Meningitis oder Meningealausbreitung oder Rückenmarkskompression waren von der Aufnahme ausgeschlossen, unabhängig davon, ob sie klinisch stabil waren.
10. Der Proband erhält eine instabile oder steigende Dosis an Kortikosteroiden. Bei Probanden, die Kortikosteroide wegen endokriner Defekte oder krankheitsbedingter Symptome (ausgenommen ZNS-Erkrankungen) erhalten, muss die Dosis vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mindestens 14 Tage lang stabilisiert (oder gesenkt) worden sein.
11. das Vorliegen jeglicher Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung nach Einschätzung des Prüfers, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck (BP) ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg trotz Medikamenteneinnahme. Für Personen mit Bluthochdruck in der Vorgeschichte ist die Aufnahme zulässig, wenn der Blutdruck stabil ist und mit einer blutdrucksenkenden Therapie innerhalb dieser Grenzen kontrolliert wird. Vorgeschichte oder aktuelle klinische Symptome einer interstitiellen Lungenerkrankung oder interstitiellen Pneumonie oder hohes Risiko einer interstitiellen Lungenerkrankung oder interstitiellen Pneumonie, einschließlich Strahlenpneumonitis (d. h. Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens oder Notwendigkeit einer therapeutischen Intervention). Instabile oder dekompensierte Atemwegs- und Nierenerkrankungen, aktive Blutungsstörungen.
12. Schwerwiegende kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Mittlere Fridericia-Formel-korrigierte QT-Intervalle (QTcF) > 470 ms, ermittelt bei drei Wiederholungen von 12-Kanal-Elektrokardiogrammen (EKGs) in Ruhe. Symptomatische Herzinsuffizienz gemäß einer New York Heart Association (NYHA). ) Herzfunktionsklassifizierung der Klasse II oder höher. Eine echokardiographische (ECHO) Beurteilung zeigt, dass die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) zu Beginn unter der Untergrenze des institutionellen Normalwerts (LLN) oder < 50 % liegt. Jede klinisch signifikante Rhythmus-, Erregungsleitungs- oder morphologische Anomalie, wie durch Ruhe-EKG-Ergebnisse nachgewiesen, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, ventrikuläre Arrhythmie, die eine antiarrhythmische Therapie erfordert. Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation, kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Lungenembolie, zerebraler Gefäßunfall oder vorübergehender ischämischer Anfall.
13. Vorliegen unkontrollierter Koinfektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Wenn das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv ist, sollte ein HBV-DNA-Test durchgeführt werden. Probanden sind möglicherweise zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn die HBV-DNA <500 IE/ml beträgt oder wenn der Testwert unter der unteren Nachweisgrenze im Studienzentrum liegt. (Personen mit primärem Leberkrebs können für die Aufnahme in Frage kommen, wenn die HBV-DNA <2000 IE/ml beträgt.) Wenn der HCV-Antikörper positiv ist, sollte ein HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Test durchgeführt werden. Wenn die HCV-RNA negativ ist, kommt der Proband möglicherweise für die Studie in Frage. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) in der Vorgeschichte, HIV-positiv. Aktive Tuberkulose-Infektion. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert und innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung auftrat.
14. Die mangelnde Bereitschaft oder Unfähigkeit, die Anforderungen an die orale Arzneimittelverabreichung einzuhalten, oder das Vorliegen von Magen-Darm-Störungen wie refraktärer Übelkeit und Erbrechen, einer akuten oder chronischen Magen-Darm-Störung, der Unfähigkeit, Präparate zu schlucken, oder einer früheren größeren Kolektomie kann eine ausreichende Absorption von ANS014004 verhindern.
15. Kombinierte Anwendung eines wirksamen Inhibitors des P-Glykoproteins (P-gp)/Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) oder eines empfindlichen Substrats von P-gp/BCRP oder eines Arzneimittels, das durch CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 metabolisiert wird, innerhalb von 5 Jahren Halbwertszeiten vor der Anwendung des Studienmedikaments. Nur für Dosissteigerungskomponente: Behandlung mit mittelstarken oder starken CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren, die nicht ersetzt oder abgesetzt werden können.
16. Kombinierte Anwendung säureregulierender Medikamente (z. B. Protonenpumpenhemmer [PPIs] und H2-Blocker) innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der Anwendung des Studienmedikaments.
17. Vorliegen eines Pleuraergusses, Perikardergusses oder Aszites, der eine Drainage erfordert und/oder schwere klinische Symptome verursacht (z. B. Kurzatmigkeit, Tachykardie usw.).
18. Frühere oder anhaltende schwere Retinopathie.
19. Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf ANS014004 oder seine Hilfsstoffe oder auf Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Struktur oder Klasse wie ANS014004.
20. innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine abgeschwächte Lebendimpfung erhalten haben.
21. bekanntermaßen an einer psychiatrischen oder Substanzmissbrauchsstörung leiden, die die Einhaltung der Studie durch den Probanden beeinträchtigen kann.
22. Der Proband hat eine vorbestehende oder anhaltende klinisch bedeutsame Krankheit, einen medizinischen Zustand, eine chirurgische Vorgeschichte, abnormale körperliche Untersuchungsbefunde oder Labortests, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht im besten Interesse des Probanden sind; oder kann die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Studienmedikaments verändern; oder die Beurteilung der Studienergebnisse beeinträchtigen.
23. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die Studienabläufe und Studienbeschränkungen einzuhalten oder die nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen würden, dass der Proband für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet wäre.