Studie k hodnocení ANS014004 u subjektů s lokálně pokročilými nebo metastatickými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Mužské nebo ženské subjekty, ve věku ≥18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.
2. Účastníci s histologicky potvrzenou diagnózou neresekabilních lokálně pokročilých nebo metastatických solidních nádorů, relabujících nebo refrakterních na stávající standardní terapii, netolerujících nebo nevhodných pro stávající standardní terapii, nebo pro které není dostupná žádná standardní terapie (standardní terapie je definována jako terapie doporučená zavedenými doporučenými postupy a konsensus [včetně, ale bez omezení na uvedené, chemoterapie, radioterapie, cílené terapie založené na stavu mutace, imunoterapie a chirurgie]). Lokálně pokročilí účastníci nesmí být způsobilí pro radikální operaci nebo radioterapii. Účastníci, kteří netolerují nebo nejsou vhodní pro stávající standardní terapii nebo pro něž není k dispozici žádná standardní terapie, budou muset tyto důvody zdokumentovat.
3. Dokumentární důkazy o patogenních změnách MET z místní laboratoře akreditované dodatky zákona o zlepšení klinických laboratoří (CLIA), Mezinárodní organizace pro standardizaci/nezávislou etiku (ISO/IEC), College of American Pathologists (CAP) nebo jiné ekvivalentní akreditace . Část 1 Specifická kritéria pro zařazení: Budou zařazeni jedinci nesoucí patogenní změny MET (včetně mutací MET, amplifikace MET, nadměrné exprese MET, fúzí MET). Část 2 Specifická kritéria pro zařazení: Subjekty budou zařazeny do jedné z následujících 5 kohort na základě typu nádoru, stavu změny MET a předchozí terapie. Skupina 1: Subjekty musí mít patologicky potvrzenou, diagnostikovanou NSCLC se skokovou mutací MET exonu 14, s jinými změnami MET nebo bez nich, a předchozí léčbu schváleným MET-TKI (např. camatinib a topotekanib). Kohorta 2: Subjekty musí mít patologicky potvrzenou, diagnostikovanou NSCLC se skokovou mutací exonu 14 MET, s jinými změnami MET nebo bez nich, relabující nebo refrakterní na chemoterapii na bázi platiny nebo netolerující nebo nevhodní pro chemoterapii na bázi platiny a nedostali předchozí MET-TKI. Kohorta 3: Subjekty musí mít patologicky potvrzený, diagnostikovaný NSCLC s amplifikací MET, žádnou skokovou mutaci exonu 14 MET, relabující nebo refrakterní na chemoterapii látkami na bázi platiny, nesnášející chemoterapii látkami na bázi platiny nebo nevhodní pro chemoterapii látkami na bázi platiny. Kohorta 4: Subjekty musí mít patologicky potvrzené, diagnostikované solidní nádory (jiné než NSCLC) se skokovými mutacemi exonu 14 MET, s jinými změnami MET nebo bez nich, relabující nebo refrakterní na standardní terapii nebo netolerující nebo nevhodné pro standardní terapii nebo žádnou standardní terapii dostupný. Kohorta 5: Subjekty musí mít patologicky potvrzený, diagnostikovaný solidní nádor s amplifikací MET (kromě NSCLC) nebo nadměrnou expresí nebo fúzí, bez skokových mutací exonu 14 MET, relabující nebo refrakterní na standardní terapii nebo netolerantní nebo nevhodný pro standardní terapii nebo žádný standard terapie k dispozici.
4. Alespoň jedna měřitelná cílová léze, jak je definována v RECIST v1.1 (příloha 3). (kromě skupin s nízkou dávkou 7,5 mg a 15 mg).
5. Část 1 ECOG PS ≤ 1; Část 2 ECOG PS ≤ 2.
6. očekávané přežití ≥ 12 týdnů podle úsudku zkoušejícího.
7. Dobrá orgánová funkce stanovená lékařským hodnocením (do 7 dnů před léčbou ve studii), včetně: Dobrého hematologického stavu, definovaného jako: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/l, hemoglobin ≥ 90 g/l a krevní destičky ≥ 75 x 109/l. Příjem transfuzí krevních destiček není povolen během 3 dnů před testováním, transfuze erytrocytů během 14 dnů před testováním a hematopoetických růstových faktorů (polyethylenglykolizovaný faktor stimulující kolonie granulocytů [G-CSF] nebo erytropoetin je do 14 dnů před testováním) do 7 dnů před testováním. Hematopoetické růstové faktory (polyethylenglykolovaný faktor stimulující kolonie granulocytů [G-CSF] nebo erytropoetin po dobu až 14 dnů před testováním) nejsou povoleny během dnů. Dobrá jaterní funkce, definovaná jako sérový TBIL ≤ 1,5 x ULN (TBIL ≤ 3 x ULN s přímým bilirubinem ≤ 1,5 x ULN u subjektů, o nichž je známo, že mají Gilbertův syndrom), a sérová ALT nebo AST ≤ 2,5 x ULN (nebo 5,0 x ULN u subjektů s potvrzenými jaterními metastázami). Dobrá funkce ledvin, definovaná jako clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce [Příloha 4]). Dobrá koagulační funkce, definovaná jako (včetně případů, kdy dostávají antikoagulancia): protrombinový čas (PT) < 1,5 x ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) < 1,5 x ULN Pokud pacienti dostávají antikoagulancia, musí dostávat stabilní dávku antikoagulancia. alespoň 1 měsíc před studijní léčbou.
8. Ženy by měly používat vhodnou antikoncepci do 90 dnů po EOT, neměly by kojit a musí mít negativní těhotenský test na β-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v séru do 7 dnů před zahájením podávání u žen ve fertilním věku; ženy s bezdětným potenciálem musí při screeningu splňovat jedno z následujících kritérií: Postmenopauzální definovaná jako amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení veškeré exogenní hormonální terapie (je-li relevantní). použitelné) s následnou amenoreou po dobu nejméně 12 měsíců. Ireverzibilní chirurgická sterilizace, jako je hysterektomie, bilaterální salpingo-ooforektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie (na rozdíl od tubární ligace), byla jasně zdokumentována.
9. Muži, jejichž partnerky jsou v plodném věku, musí během účasti ve studii a po dobu 90 dnů po EOT používat adekvátní antikoncepci (tj. bariérové ​​metody). Muži se také musí zdržet dárcovství spermií během účasti ve studii a po dobu 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
10. Být schopen poskytnout podepsaný informovaný souhlas a dodržovat požadavky a omezení uvedené ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v této studii.

Kritéria vyloučení:

1. pouze pro prodloužení dávky (část 2): známé změny hlavních řídících genů jiné než MET. Například NSCLC obsahující cílené změny, jako jsou EGFR, ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS atd. Vyšetřovatelé by měli projednat registraci se sponzory ohledně společných mutací.
2. Předchozí léčba jinými MET-TKI typu II, jako je cabozantinib, glitinib a melatinib (MET-TKI typu II jsou vícecílové inhibitory, které se vážou na neaktivní konformaci (DFG-out) MET v kapse ATP).
3. Účast v další terapeutické klinické studii během 28 dnů před první studijní dávkou.
4. Přijatá antineoplastická léčba (chemoterapie, imunoterapie, hormonální terapie, cílená léčba, biologická léčba nebo jiná antineoplastická léčba, s výjimkou hypotyreoidní hormonální nebo estrogenové substituční terapie, antiestrogenových analogů nebo agonistů nezbytných pro supresi hladin testosteronu v séru) do 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) první dávky hodnocené léčby. Platí následující výjimky: 1) Příjem nitrosomočoviny nebo mitomycinu C během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. 2) Obdrželi patentovaný lék s protinádorovou indikací během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
5. podstoupil radioterapii širokého pole během 28 dnů před první dávkou studované léčby nebo dostal paliativní lokalizovanou radioterapii během 14 dnů před první dávkou studované léčby. Subjekty se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radioterapií a nevyžadují kortikosteroidy.
6. velký chirurgický zákrok (jiný než diagnostický chirurgický zákrok) během 4 týdnů před první léčbou ve studii nebo se očekává, že bude vyžadovat velký chirurgický zákrok během období studie.
7. Toxicita z předchozí terapie neklesla na ≤ 1. stupeň nebo na výchozí hladiny, jak bylo hodnoceno NCI-CTCAE v5.0. Poznámka: Pro určité toxicity stupně 2 (např. alopecie, kožní pigmentace, neuropatie) mohou být subjekty zařazeny, pokud je toxicita stabilní a nesnižuje bezpečnost účasti v této studii.
8. Anamnéza jiného primárního solidního nádoru diagnostikovaného nebo vyžadujícího léčbu během posledních 3 let (s výjimkou lokalizovaného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, který byl adekvátně léčen; nebo jakéhokoli jiného karcinomu in situ v současné době v kompletní remisi).
9. Přítomnost metastáz do CNS, o kterých je známo, že jsou symptomatické nebo klinicky nestabilní nebo které vyžadují zvýšenou dávku steroidů ke zvládnutí symptomů centrálního nervového systému (CNS) během 4 týdnů před první studijní dávkou. Poznámka: Subjekty se symptomatickými metastázami do CNS mohou být zařazeny do studie po léčbě a kontrole jejich symptomů za předpokladu, že jsou klinicky stabilní po dobu alespoň 2 týdnů, nemají žádné známky nových mozkových metastáz nebo zvětšení mozkových metastáz a neměli zvýšení dávky steroidů ke zvládnutí příznaků CNS během 4 týdnů před první studijní dávkou. Osoby s komorbidní karcinomatózní meningitidou nebo meningeálním rozšířením nebo kompresí míchy nebyly způsobilé k zařazení, bez ohledu na to, zda byly klinicky stabilní.
10. Subjekt dostává nestabilní nebo eskalující dávku kortikosteroidů. U subjektů užívajících kortikosteroidy pro endokrinní defekty nebo symptomy související s onemocněním (s výjimkou onemocnění CNS) musí být dávka stabilizována (nebo snížena) alespoň 14 dní před první dávkou studijní léčby.
11. přítomnost jakýchkoli známek závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění podle posouzení zkoušejícího, včetně mimo jiné: nekontrolované hypertenze, definované jako systolický krevní tlak (TK) ≥160 mmHg nebo diastolický TK ≥100 mmHg navzdory medikaci. pro subjekty s anamnézou hypertenze je zařazení povoleno, pokud je krevní tlak stabilní a je v rámci těchto limitů kontrolován antihypertenzní terapií. Předchozí anamnéza nebo současné klinické příznaky intersticiálního plicního onemocnění nebo intersticiální pneumonie nebo vysoké riziko intersticiálního plicního onemocnění nebo intersticiální pneumonie, včetně radiační pneumonitidy (tj. zasahování do činností každodenního života nebo vyžadující terapeutickou intervenci). Nestabilní nebo dekompenzované onemocnění dýchacích cest a ledvin, aktivní krvácivé poruchy.
12. Závažná kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění včetně, ale bez omezení na: Střední hodnoty intervalů QT (QTcF) korigované podle Fridericia > 470 ms získané při třech opakováních 12svodových elektrokardiogramů (EKG) v klidu Symptomatické srdeční selhání s New York Heart Association (NYHA) ) klasifikace srdeční funkce třídy II nebo vyšší. Echokardiografické (ECHO) hodnocení ukazující výchozí ejekční frakci levé komory (LVEF) pod dolní hranicí ústavní normy (LLN) nebo < 50 %. Jakákoli klinicky významná rytmická, vodivá nebo morfologická abnormalita, jak je prokázáno klidovými výsledky EKG, např. kompletní blokáda levého raménka raménka, srdeční blok třetího stupně, ventrikulární arytmie vyžadující antiarytmickou terapii. Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární artérie, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatie, plicní embolie, mozková cévní příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka.
13. Přítomnost nekontrolovaných koinfekcí včetně, ale bez omezení na: aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Pokud je povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) pozitivní, měl by být proveden test HBV DNA. Subjekty mohou být způsobilé k účasti ve studii, pokud je HBV DNA < 500 IU/ml nebo pokud je hodnota testu pod spodním limitem detekce ve studijním centru. (Jedinci s primární rakovinou jater mohou být způsobilí k zařazení, pokud HBV DNA <2000 IU/ml) Pokud je HCV protilátka pozitivní, mělo by být provedeno testování HCV ribonukleové kyseliny (RNA). Pokud je HCV RNA negativní, subjekt může být způsobilý pro studii. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známá historie syndromu získané imunodeficience (AIDS), HIV pozitivní. Aktivní tuberkulózní infekce. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, která se objevila během 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
14. Neochota nebo neschopnost splnit požadavky na perorální podávání léku nebo přítomnost gastrointestinálních poruch, jako je refrakterní nauzea a zvracení, jakákoli akutní nebo chronická gastrointestinální porucha, neschopnost polykat přípravky nebo předchozí velká kolektomie, mohou bránit adekvátní absorpci ANS014004.
15. Kombinované použití silného P-glykoproteinu (P-gp)/inhibitoru proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP) nebo citlivého substrátu P-gp/BCRP nebo léčiva metabolizovaného CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 do 5 poločasy před použitím studijní léčby. Pouze pro složku zvyšující dávku: Léčba středně silnými nebo silnými induktory nebo inhibitory CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4, které nelze nahradit nebo přerušit.
16. Kombinované použití léků regulujících kyselost (např. inhibitory protonové pumpy [PPI] a H2 blokátory) během 5 poločasů před použitím studijní léčby.
17. Přítomnost pleurálního výpotku, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující drenáž a/nebo způsobující závažné klinické příznaky (např. způsobující dušnost, tachykardii atd.).
18. Předchozí nebo probíhající těžká retinopatie.
19. Anamnéza alergické reakce na ANS014004 nebo jeho pomocné látky nebo na léky s podobnou chemickou nebo biologickou strukturou nebo třídou jako ANS014004.
20. dostali jakoukoli živou atenuovanou vakcinaci během 30 dnů před první dávkou studijní léčby.
21. je známo, že má psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která může ovlivnit soulad subjektu se studií.
22. Subjekt má již existující nebo přetrvávající klinicky významné onemocnění, zdravotní stav, chirurgickou anamnézu, abnormální nálezy fyzikálního vyšetření nebo laboratorní testy, které podle názoru zkoušejícího nejsou v nejlepším zájmu subjektu; nebo může změnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování studijní léčby; nebo zhoršit hodnocení výsledků studie.
23. neochota nebo neschopnost dodržovat studijní postupy a omezení studie nebo které by podle úsudku výzkumníka způsobily, že subjekt není vhodný pro účast v této studii.