En undersøgelse til evaluering af ANS014004 i forsøgspersoner med lokalt avancerede eller metastatiske solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner, ≥18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.
2. Deltagere med en histologisk bekræftet diagnose af inoperable lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer, recidiverende eller refraktære over for eksisterende standardterapi, intolerante eller uegnede til eksisterende standardterapi, eller for hvem der ikke er nogen standardterapi tilgængelig (standardterapi er defineret som terapi anbefalet af etablerede retningslinjer og konsensus [herunder, men ikke begrænset til, kemoterapi, strålebehandling, målrettet terapi baseret på mutationsstatus, immunterapi og kirurgi]). Lokalt avancerede deltagere skal ikke være berettigede til radikal kirurgi eller strålebehandling. Deltagere, der er intolerante over for eller uegnede til eksisterende standardterapi, eller for hvem der ikke er nogen standardterapi tilgængelig, skal dokumentere disse årsager.
3. Dokumentation for patogene MET-ændringer fra et lokalt laboratorium, der er akkrediteret af Clinical Laboratory Improvement Act Amendments (CLIA), International Organization for Standardization/Independent Ethics Committee (ISO/IEC), College of American Pathologists (CAP) eller anden tilsvarende akkreditering . Del 1 Specifikke inklusionskriterier: Forsøgspersoner, der bærer patogene MET-ændringer (herunder MET-mutationer, MET-amplifikation, MET-overekspression, MET-fusioner) vil blive tilmeldt. Del 2 Specifikke inklusionskriterier: Forsøgspersoner vil blive tilmeldt en af ​​følgende 5 kohorter baseret på tumortype, MET-ændringsstatus og tidligere behandling. Kohorte 1: Forsøgspersoner skal have patologisk bekræftet, diagnosticeret NSCLC med en MET exon 14-springmutation, med eller uden andre MET-ændringer og forudgående behandling med en godkendt MET-TKI (f.eks. camatinib og topotecanib). Kohorte 2: Forsøgspersoner skal have patologisk bekræftet, diagnosticeret NSCLC med en MET exon 14-springmutation, med eller uden andre MET-ændringer, recidiverende eller refraktære over for platinbaseret kemoterapi, eller intolerante eller uegnede til platinbaseret kemoterapi, og har ikke modtaget en tidligere MET-TKI. Kohorte 3: Forsøgspersoner skal have patologisk bekræftet, diagnosticeret NSCLC med en MET-amplifikation, ingen MET exon 14-springmutation, recidiverende eller refraktær over for platinbaseret kemoterapi, intolerant over for platinbaseret kemoterapi eller uegnet til platinbaseret kemoterapi. Kohorte 4: Forsøgspersoner skal have patologisk bekræftede, diagnosticerede solide tumorer (bortset fra NSCLC) med MET exon 14-springmutationer, med eller uden andre MET-ændringer, tilbagefald eller refraktære over for standardterapi, eller intolerante eller uegnede til standardterapi, eller ingen standardterapi ledig. Kohorte 5: Forsøgspersoner skal have en patologisk bekræftet, diagnosticeret solid tumor med MET-amplifikation (undtagen NSCLC) eller overekspression eller fusion, uden MET exon 14-springmutationer, tilbagefald eller refraktær over for standardterapi, eller intolerant eller uegnet til standardbehandling, eller ingen standard terapi tilgængelig.
4. Mindst én målbar mållæsion som defineret af RECIST v1.1 (tillæg 3). (undtagen lavdosisgrupperne 7,5 mg og 15 mg).
5. Del 1 ECOG PS ≤ 1; Del 2 ECOG PS ≤ 2.
6. forventet overlevelse på ≥ 12 uger efter investigators vurdering.
7. God organfunktion som bestemt ved medicinsk evaluering (inden for 7 dage før undersøgelsesbehandling), herunder: God hæmatologisk status, defineret som: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/L, hæmoglobin ≥ 90 g/L og blodplader ≥ 75 x 109/L. Modtagelse af blodpladetransfusioner er ikke tilladt inden for 3 dage før testning, erythrocyttransfusioner inden for 14 dage før testning og hæmatopoietiske vækstfaktorer (polyethylenglykoliseret granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF] eller erythropoietin er inden for 14 dage før testning) inden for 7 dage før testen. Hæmatopoietiske vækstfaktorer (polyethylenglykoleret granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF] eller erythropoietin i op til 14 dage før testning) er ikke tilladt inden for få dage. God leverfunktion, defineret som serum TBIL ≤ 1,5 x ULN (TBIL ≤ 3 x ULN med direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN hos personer, der vides at have Gilberts syndrom), og serum ALT eller AST ≤ 2,5 x ULN (eller ULN x 0). med bekræftede levermetastaser). God nyrefunktion, defineret som kreatininclearance ≥ 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen [Bilag 4]). God koagulationsfunktion, defineret som (inklusive når de får antikoagulering): protrombintid (PT) < 1,5 x ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) < 1,5 x ULN Hvis forsøgspersoner får antikoagulering, skal de have fået en stabil dosis af antikoagulantia mhp. mindst 1 måned før studiebehandling.
8. Kvindelige forsøgspersoner skal bruge tilstrækkelig prævention indtil 90 dage efter EOT, bør ikke amme og skal have en negativ serum-β-humant choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af dosering til kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder; kvindelige forsøgspersoner med barnløs potentiale skal opfylde et af følgende kriterier ved screening: Postmenopausal defineret som amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af al eksogen hormonbehandling (hvis relevant). relevant) efterfulgt af amenoré i mindst 12 måneder. Irreversibel kirurgisk sterilisering såsom hysterektomi, bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi (i modsætning til tubal ligering) er blevet klart dokumenteret.
9. Mandlige forsøgspersoner, hvis kvindelige partnere er i den fødedygtige alder, skal bruge passende prævention (dvs. barrieremetoder) under undersøgelsesdeltagelsen og i 90 dage efter EOT. Mandlige forsøgspersoner skal også afstå fra sæddonation under undersøgelsesdeltagelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
10. Være i stand til at give underskrevet informeret samtykke og overholde de krav og begrænsninger, der er beskrevet i Informed Consent Form (ICF) og i denne undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

1. kun til dosisforlængelse (del 2): ​​kendte større drivergenændringer bortset fra MET. For eksempel, NSCLC huser målrettede ændringer såsom EGFR, ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS osv. Efterforskere bør diskutere tilmelding med sponsorer vedrørende ko-mutationer.
2. Tidligere behandling med andre type II MET-TKI'er såsom cabozantinib, glitinib og melatinib (type II MET-TKI'er er multimålrettede hæmmere, der binder til den inaktive konformation (DFG-out) af MET i ATP-lommen).
3. Deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg inden for 28 dage før den første undersøgelsesdosis.
4. Modtaget antineoplastisk terapi (kemoterapi, immunterapi, hormonterapi, målrettet terapi, biologisk terapi eller anden antineoplastisk terapi, undtagen hypothyroidhormon- eller østrogenerstatningsterapi, anti-østrogenanaloger eller agonister, der kræves til suppression af serumtestosteronniveauer) inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Følgende undtagelser gælder: 1) Modtaget nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. 2) Modtog en proprietær medicin med en antitumorindikation inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
5. har modtaget bredfeltstrålebehandling inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller har modtaget palliativ lokaliseret strålebehandling inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner skal være kommet sig efter alle strålebehandlingsrelaterede toksiciteter og skal ikke have brug for kortikosteroider.
6. større operation (bortset fra diagnostisk kirurgi) inden for 4 uger før den første undersøgelsesbehandling eller forventes at kræve større operation i undersøgelsesperioden.
7. Toksicitet fra tidligere behandling er ikke faldet til ≤ grad 1 eller baseline-niveauer som evalueret af NCI-CTCAE v5.0. Bemærk: For visse grad 2 toksiciteter (f.eks. alopeci, hudpigmentering, neuropati) kan forsøgspersoner tilmeldes, hvis toksiciteten er stabil og ikke kompromitterer sikkerheden ved deltagelse i denne undersøgelse.
8. Anamnese med en anden primær solid tumor, der er diagnosticeret eller kræver behandling inden for de seneste 3 år (med undtagelse af lokaliseret basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden, som er blevet tilstrækkeligt behandlet; eller ethvert andet karcinom in situ, som i øjeblikket er i fuldstændig remission).
9. Tilstedeværelse af CNS-metastaser, der vides at være symptomatiske eller klinisk ustabile, eller som kræver en øget steroiddosis for at håndtere symptomer på centralnervesystemet (CNS) inden for 4 uger før den første undersøgelsesdosis. Bemærk: Forsøgspersoner med symptomatiske CNS-metastaser kan blive optaget i undersøgelsen efter behandling og kontrol af deres symptomer, forudsat at de har været klinisk stabile i mindst 2 uger, ikke har tegn på nye hjernemetastaser eller forstørrelse af hjernemetastaser og ikke har haft en stigning i steroiddosis for at håndtere CNS-symptomer inden for 4 uger før den første undersøgelsesdosis. Personer med komorbid karcinomatøs meningitis eller meningeal spredning eller rygmarvskompression var ikke berettiget til optagelse, uanset om de var klinisk stabile.
10. Forsøgspersonen får en ustabil eller eskalerende dosis kortikosteroider. For forsøgspersoner, der får kortikosteroider for endokrine defekter eller sygdomsrelaterede symptomer (eksklusive CNS-sygdom), skal dosis være stabiliseret (eller sænket) i mindst 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
11. tilstedeværelsen af ​​tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, som vurderet af investigator, herunder, men ikke begrænset til: ukontrolleret hypertension, defineret som et systolisk blodtryk (BP) ≥160 mmHg eller diastolisk BP ≥100 mmHg trods medicin. for personer med hypertension i anamnesen er optagelse tilladt, hvis blodtrykket er stabilt og kontrolleres inden for disse grænser med antihypertensiv behandling. Tidligere anamnese med eller aktuelle kliniske symptomer på interstitiel lungesygdom eller interstitiel lungebetændelse eller høj risiko for interstitiel lungesygdom eller interstitiel lungebetændelse, herunder strålingspneumonitis (dvs. forstyrrer daglige aktiviteter eller kræver terapeutisk intervention). Ustabil eller dekompenseret luftvejs- og nyresygdom, aktive blødningsforstyrrelser.
12. Alvorlig kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til: Gennemsnitlige Fridericia formel-korrigerede QT-intervaller (QTcF) > 470 ms opnået ved tre gentagelser af 12-aflednings elektrokardiogrammer (EKG'er) i hvile Symptomatisk hjertesvigt med en New York Heart Association (NYHA) ) Hjertefunktionsklassifikation af klasse II eller højere. Ekkokardiografisk (ECHO) vurdering, der viser en baseline venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) under den nedre grænse for institutionel normal (LLN) eller < 50 %. Enhver klinisk signifikant rytmisk, lednings- eller morfologisk abnormitet som vist ved hvile-EKG-resultater, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, ventrikulær arytmi, der kræver antiarytmisk behandling. Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronararterie-bypasstransplantation, kongestiv hjertesvigt, kardiomyopati, lungeemboli, cerebral vaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald.
13. Tilstedeværelse af ukontrollerede samtidige infektioner, herunder, men ikke begrænset til: aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion. Hvis hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) er positivt, skal der udføres HBV DNA-test. Forsøgspersoner kan være berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis HBV-DNA er <500 IE/ml, eller hvis testværdien er under den nedre grænse for detektion på undersøgelsescentret. (Forsøgspersoner med primær levercancer kan være berettiget til optagelse, hvis HBV-DNA <2000IU/ml) Hvis HCV-antistof er positivt, bør HCV-ribonukleinsyre (RNA)-testning udføres. Hvis HCV-RNA er negativ, kan forsøgspersonen være berettiget til undersøgelsen. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion eller kendt historie med erhvervet immundefekt syndrom (AIDS), HIV-positiv. Aktiv tuberkuloseinfektion. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, som opstod inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
14. Uvilje eller manglende evne til at overholde orale lægemiddeladministrationskrav eller tilstedeværelsen af ​​gastrointestinale lidelser såsom refraktær kvalme og opkastning, enhver akut eller kronisk gastrointestinal lidelse, manglende evne til at sluge præparater eller tidligere større kolektomi kan forhindre tilstrækkelig absorption af ANS014004.
15. Kombineret brug af en potent P-glykoprotein (P-gp)/brystkræftresistensprotein (BCRP) hæmmer eller et følsomt substrat af P-gp/BCRP eller et lægemiddel metaboliseret af CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 inden for 5 halveringstider før brug af undersøgelsesbehandling. Kun til dosis-eskaleringskomponent: Behandling med mellemliggende eller potente CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4-inducere eller -hæmmere, som ikke kan erstattes eller seponeres.
16. Kombineret brug af syreregulerende lægemidler (f.eks. protonpumpehæmmere [PPI'er] og H2-blokkere) inden for 5 halveringstider før brug af undersøgelsesbehandling.
17. Tilstedeværelse af pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver dræning og/eller forårsager alvorlige kliniske symptomer (f.eks. forårsager åndenød, takykardi osv.).
18. Tidligere eller igangværende svær retinopati.
19. Anamnese med allergisk reaktion på ANS014004 eller dets hjælpestoffer eller over for lægemidler med en lignende kemisk eller biologisk struktur eller klasse som ANS014004.
20. modtog enhver levende svækket vaccination inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
21. kendt for at have en psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der kan påvirke forsøgspersonens efterlevelse af undersøgelsen.
22. Forsøgspersonen har en allerede eksisterende eller vedvarende klinisk signifikant sygdom, medicinsk tilstand, kirurgisk historie, unormale fysiske undersøgelsesfund eller laboratorietests, som efter investigator ikke er i forsøgspersonens bedste interesse; eller kan ændre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af undersøgelsesbehandlingen; eller forringe vurderingen af ​​undersøgelsesresultaterne.
23. manglende vilje eller manglende evne til at overholde undersøgelsesprocedurerne og undersøgelsens begrænsninger, eller som efter investigators vurdering ville gøre forsøgspersonen uegnet til deltagelse i denne undersøgelse.