En studie for å evaluere ANS014004 i emner med lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner, ≥18 år på tidspunktet for undertegning av skjemaet for informert samtykke.
2. Deltakere med en histologisk bekreftet diagnose av ikke-opererbare lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster, residiverende eller refraktære overfor eksisterende standardterapi, intolerante eller uegnet for eksisterende standardterapi, eller som ingen standardbehandling er tilgjengelig for (standardterapi er definert som terapi anbefalt av etablerte retningslinjer og konsensus [inkludert, men ikke begrenset til, kjemoterapi, strålebehandling, målrettet terapi basert på mutasjonsstatus, immunterapi og kirurgi]). Lokalt avanserte deltakere må ikke være kvalifisert for radikal kirurgi eller strålebehandling. Deltakere som er intolerante overfor eller uegnet for eksisterende standardbehandling eller som ingen standardbehandling er tilgjengelig for, vil bli pålagt å dokumentere disse årsakene.
3. Dokumentasjon på patogene MET-endringer fra et lokalt laboratorium akkreditert av Clinical Laboratory Improvement Act Amendments (CLIA), International Organization for Standardization/Independent Ethics Committee (ISO/IEC), College of American Pathologists (CAP), eller annen tilsvarende akkreditering . Del 1 Spesifikke inklusjonskriterier: Personer som bærer patogene MET-endringer (inkludert MET-mutasjoner, MET-amplifikasjon, MET-overekspresjon, MET-fusjoner) vil bli registrert. Del 2 Spesifikke inklusjonskriterier: Forsøkspersoner vil bli registrert i en av følgende 5 kohorter basert på tumortype, MET-endringsstatus og tidligere behandling. Kohort 1: Forsøkspersonene må ha patologisk bekreftet, diagnostisert NSCLC med en MET-ekson 14-hoppmutasjon, med eller uten andre MET-endringer, og tidligere behandling med en godkjent MET-TKI (f.eks. camatinib og topotecanib). Kohort 2: Forsøkspersonene må ha patologisk bekreftet, diagnostisert NSCLC med en MET-ekson 14-hoppmutasjon, med eller uten andre MET-endringer, tilbakefall eller refraktær overfor platinabasert kjemoterapi, eller intolerante eller uegnet for platinabasert kjemoterapi, og ikke ha mottatt en tidligere MET-TKI. Kohort 3: Forsøkspersonene må ha patologisk bekreftet, diagnostisert NSCLC med en MET-amplifikasjon, ingen MET-ekson 14-hoppmutasjon, residiverende eller refraktær overfor platinabasert kjemoterapi, intolerant overfor platinabasert kjemoterapi eller uegnet for platinabasert kjemoterapi. Kohort 4: Forsøkspersonene må ha patologisk bekreftede, diagnostiserte solide svulster (annet enn NSCLC) med MET-ekson 14-hoppmutasjoner, med eller uten andre MET-endringer, tilbakefall eller motstandsdyktig mot standardbehandling, eller intolerante eller uegnet for standardterapi, eller ingen standardterapi tilgjengelig. Kohort 5: Forsøkspersonene må ha en patologisk bekreftet, diagnostisert solid svulst med MET-amplifikasjon (unntatt NSCLC) eller overekspresjon eller fusjon, uten MET-ekson 14-hoppmutasjoner, tilbakefall eller motstandsdyktig mot standardbehandling, eller intolerante eller uegnet for standardbehandling, eller ingen standard terapi tilgjengelig.
4. Minst én målbar mållesjon som definert av RECIST v1.1 (vedlegg 3). (bortsett fra lavdosegruppene 7,5 mg og 15 mg).
5. Del 1 ECOG PS ≤ 1; Del 2 ECOG PS ≤ 2.
6. forventet overlevelse på ≥ 12 uker etter etterforskerens vurdering.
7. God organfunksjon som bestemt ved medisinsk evaluering (innen 7 dager før studiebehandling), inkludert: God hematologisk status, definert som: absolutt antall nøytrofile granulocytter (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/L, hemoglobin ≥ 90 g/L, og blodplater ≥ 75 x 109/L. Mottak av blodplatetransfusjoner er ikke tillatt innen 3 dager før testing, erytrocytttransfusjoner innen 14 dager før testing og hematopoietiske vekstfaktorer (polyetylenglykolisert granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF] eller erytropoietin er innen 14 dager før testing) innen 7 dager før testing. Hematopoietiske vekstfaktorer (polyetylenglykolert granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF] eller erytropoietin i opptil 14 dager før testing) er ikke tillatt innen dager. God leverfunksjon, definert som serum TBIL ≤ 1,5 x ULN (TBIL ≤ 3 x ULN med direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN hos personer som er kjent for å ha Gilberts syndrom), og serum ALT eller AST ≤ 2,5 x ULN (eller ULN i 0-personer). med bekreftede levermetastaser). God nyrefunksjon, definert som kreatininclearance ≥ 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen [vedlegg 4]). God koagulasjonsfunksjon, definert som (inkludert når de får antikoagulasjon): protrombintid (PT) < 1,5 x ULN og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) < 1,5 x ULN Dersom forsøkspersoner får antikoagulasjon, må de ha fått en stabil dose antikoagulant for minst 1 måned før studiebehandling.
8. Kvinnelige forsøkspersoner bør bruke adekvat prevensjon inntil 90 dager etter EOT, bør ikke amme, og må ha en negativ serum β-humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest innen 7 dager før oppstart av dosering for kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder; Kvinnelige forsøkspersoner med barnløs potensial må oppfylle ett av følgende kriterier ved screening: Postmenopausal definert som amenoré i minst 12 måneder etter seponering av all eksogen hormonbehandling (hvis aktuelt). aktuelt) etterfulgt av amenoré i minst 12 måneder. Irreversibel kirurgisk sterilisering som hysterektomi, bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi (i motsetning til tubal ligering) er tydelig dokumentert.
9. Mannlige forsøkspersoner hvis kvinnelige partnere er i fertil alder, må bruke adekvat prevensjon (dvs. barrieremetoder) under studiedeltakelsen og i 90 dager etter EOT. Mannlige forsøkspersoner må også avstå fra sæddonasjon under studiedeltakelsen og i 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
10. Kunne gi signert informert samtykke og overholde kravene og begrensningene som er skissert i Informed Consent Form (ICF) og i denne studien.

Ekskluderingskriterier:

1. kun for doseforlengelse (del 2): ​​kjente store drivergenforandringer andre enn MET. For eksempel NSCLC som inneholder målrettede endringer som EGFR, ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS, etc. Etterforskere bør diskutere påmelding med sponsorer angående ko-mutasjoner.
2. Tidligere behandling med andre type II MET-TKI-er som cabozantinib, glitinib og melatinib (type II MET-TKI-er er multimålrettede hemmere som binder seg til den inaktive konformasjonen (DFG-out) av MET i ATP-lommen).
3. Deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie innen 28 dager før den første studiedosen.
4. Mottatt antineoplastisk terapi (kjemoterapi, immunterapi, hormonbehandling, målrettet terapi, biologisk terapi eller annen antineoplastisk terapi, bortsett fra hypotyreoideahormon eller østrogenerstatningsterapi, anti-østrogenanaloger eller agonister som kreves for undertrykkelse av serumtestosteronnivåer) innen 14 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) av den første dosen av studiebehandlingen. Følgende unntak gjelder: 1) Fikk nitrosourea eller mitomycin C innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen. 2) Mottok et proprietært legemiddel med antitumorindikasjon innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen.
5. har mottatt bredfelt strålebehandling innen 28 dager før første dose studiebehandling eller har mottatt palliativ lokalisert strålebehandling innen 14 dager før første dose studiebehandling. Pasienter må ha kommet seg etter alle stråleterapirelaterte toksisiteter og må ikke ha behov for kortikosteroider.
6. større operasjon (annet enn diagnostisk kirurgi) innen 4 uker før den første studiebehandlingen eller forventes å kreve større operasjon i løpet av studieperioden.
7. Toksisitet fra tidligere behandling har ikke sunket til ≤ grad 1 eller baseline-nivåer som evaluert av NCI-CTCAE v5.0. Merk: For visse grad 2-toksisiteter (f.eks. alopecia, hudpigmentering, nevropati) kan forsøkspersoner bli registrert hvis toksisiteten er stabil og ikke kompromitterer sikkerheten ved deltakelse i denne studien.
8. Anamnese med en annen primær solid svulst som er diagnostisert eller som krever behandling i løpet av de siste 3 årene (med unntak av lokalisert basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden som har blitt tilstrekkelig behandlet, eller ethvert annet karsinom in situ i fullstendig remisjon).
9. Tilstedeværelse av CNS-metastaser som er kjent for å være symptomatiske eller klinisk ustabile eller som krever økt steroiddose for å håndtere symptomer på sentralnervesystemet (CNS) innen 4 uker før den første studiedosen. Merk: Personer med symptomatiske CNS-metastaser kan inkluderes i studien etter behandling og kontroll av symptomene, forutsatt at de har vært klinisk stabile i minst 2 uker, ikke har bevis for nye hjernemetastaser eller forstørrelse av hjernemetastaser, og ikke har hatt en økning i steroiddose for å håndtere CNS-symptomer innen 4 uker før den første studiedosen. Personer med komorbid karsinomatøs meningitt eller meningeal spredning eller ryggmargskompresjon var ikke kvalifisert for registrering, uavhengig av om de var klinisk stabile.
10. Personen får en ustabil eller økende dose kortikosteroider. For forsøkspersoner som får kortikosteroider for endokrine defekter eller sykdomsrelaterte symptomer (unntatt CNS-sykdom), må dosen ha vært stabilisert (eller senket) i minst 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
11. tilstedeværelsen av ethvert bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, som bedømt av etterforskeren, inkludert, men ikke begrenset til: ukontrollert hypertensjon, definert som et systolisk blodtrykk (BP) ≥160 mmHg eller diastolisk BP ≥100 mmHg til tross for medisinering. for personer med hypertensjon i anamnesen, er registrering tillatt dersom blodtrykket er stabilt og kontrolleres innenfor disse grensene med antihypertensiv behandling. Tidligere historie med, eller nåværende kliniske symptomer på, interstitiell lungesykdom eller interstitiell lungebetennelse, eller høy risiko for interstitiell lungesykdom eller interstitiell lungebetennelse, inkludert strålingspneumonitt (dvs. forstyrrer dagliglivets aktiviteter eller krever terapeutisk intervensjon). Ustabil eller dekompensert luftveis- og nyresykdom, aktive blødningsforstyrrelser.
12. Alvorlig kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til: Gjennomsnittlig Fridericia formelkorrigerte QT-intervaller (QTcF) > 470 ms oppnådd på tre repetisjoner av 12-avlednings elektrokardiogrammer (EKG) i hvile Symptomatisk hjertesvikt med en New York Heart Association (NYHA) ) Hjertefunksjonsklassifisering av klasse II eller høyere. Ekkokardiografisk (ECHO) vurdering som viser en baseline venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under den nedre grensen for institusjonell normal (LLN) eller < 50 %. Enhver klinisk signifikant rytmisk, lednings- eller morfologisk abnormitet som vist ved hvile-EKG-resultater, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, ventrikulær arytmi som krever antiarytmisk behandling. Enhver av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen: hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, koronar bypasstransplantasjon, kongestiv hjertesvikt, kardiomyopati, lungeemboli, cerebral vaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep.
13. Tilstedeværelse av ukontrollerte samtidige infeksjoner inkludert, men ikke begrenset til: aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon. Hvis hepatitt B overflateantigen (HBsAg) er positivt, bør HBV DNA-testing utføres. Forsøkspersoner kan være kvalifisert til å delta i studien hvis HBV-DNA er <500 IE/ml eller hvis testverdien er under den nedre deteksjonsgrensen ved studiesenteret. (Forsøkspersoner med primær leverkreft kan være kvalifisert for registrering hvis HBV-DNA <2000IU/ml) Hvis HCV-antistoff er positivt, bør HCV-ribonukleinsyre (RNA)-testing utføres. Hvis HCV RNA er negativt, kan forsøkspersonen være kvalifisert for studien. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS), HIV-positiv. Aktiv tuberkuloseinfeksjon. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling som oppstod innen 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
14. Uvilje eller manglende evne til å overholde orale legemiddeladministrasjonskrav eller tilstedeværelse av gastrointestinale lidelser som refraktær kvalme og oppkast, enhver akutt eller kronisk gastrointestinal lidelse, manglende evne til å svelge preparater eller tidligere større kolektomi kan forhindre tilstrekkelig absorpsjon av ANS014004.
15. Kombinert bruk av en potent P-glykoprotein (P-gp)/brystkreftresistensprotein (BCRP)-hemmer eller et sensitivt substrat av P-gp/BCRP eller et medikament metabolisert av CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 innen 5 halveringstider før bruk av studiebehandling. Kun for doseøkningskomponent: Behandling med middels eller potente CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4-induktorer eller -hemmere som ikke kan erstattes eller seponeres.
16. Kombinert bruk av syreregulerende legemidler (f.eks. protonpumpehemmere [PPI] og H2-blokkere) innen 5 halveringstider før bruk av studiebehandling.
17. Tilstedeværelse av pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever drenering og/eller forårsaker alvorlige kliniske symptomer (f.eks. forårsaker kortpustethet, takykardi, etc.).
18. Tidligere eller pågående alvorlig retinopati.
19. Anamnese med allergisk reaksjon på ANS014004 eller dets hjelpestoffer, eller på legemidler med lignende kjemisk eller biologisk struktur eller klasse som ANS014004.
20. mottok enhver levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
21. kjent for å ha en psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som kan påvirke forsøkspersonens etterlevelse av studien.
22. Forsøkspersonen har en eksisterende eller vedvarende klinisk signifikant sykdom, medisinsk tilstand, kirurgisk historie, unormale fysiske undersøkelsesfunn eller laboratorietester som etter etterforskerens mening ikke er i forsøkspersonens beste; eller kan endre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av studiebehandlingen; eller svekke vurderingen av studieresultatene.
23. manglende vilje eller manglende evne til å overholde studieprosedyrene og studiebegrensningene eller som, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre forsøkspersonen uegnet for deltakelse i denne studien.