Um estudo para avaliar ANS014004 em indivíduos com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos

Critério de inclusão:

1. Sujeitos do sexo masculino ou feminino, com idade ≥18 anos no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.
2. Participantes com diagnóstico confirmado histologicamente de tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos irressecáveis, recidivantes ou refratários à terapia padrão existente, intolerantes ou inadequados à terapia padrão existente, ou para os quais nenhuma terapia padrão está disponível (a terapia padrão é definida como terapia recomendada por diretrizes estabelecidas e consenso [incluindo, mas não limitado a, quimioterapia, radioterapia, terapia direcionada com base no estado de mutação, imunoterapia e cirurgia]). Os participantes localmente avançados devem ser inelegíveis para cirurgia radical ou radioterapia. Os participantes que são intolerantes ou inadequados para a terapia padrão existente ou para os quais nenhuma terapia padrão está disponível serão obrigados a documentar esses motivos.
3. Evidência documental de alterações patogênicas de MET de um laboratório local credenciado pelas Emendas da Lei de Melhoria de Laboratórios Clínicos (CLIA), pela Organização Internacional de Padronização/Comitê de Ética Independente (ISO/IEC), pelo Colégio de Patologistas Americanos (CAP) ou outro credenciamento equivalente . Critérios de inclusão específicos da Parte 1: Serão inscritos indivíduos portadores de alterações patogênicas de MET (incluindo mutações de MET, amplificação de MET, superexpressão de MET, fusões de MET). Critérios de inclusão específicos da Parte 2: Os indivíduos serão inscritos em uma das 5 coortes a seguir com base no tipo de tumor, status de alteração de MET e terapia anterior. Coorte 1: Os indivíduos devem ter NSCLC diagnosticado e confirmado patologicamente com uma mutação de salto do exon 14 do MET, com ou sem outras alterações do MET, e tratamento prévio com um MET-TKI aprovado (por exemplo, camatinibe e topotecanibe). Coorte 2: Os indivíduos devem ter NSCLC diagnosticado patologicamente e confirmado com uma mutação de salto do exon 14 do MET, com ou sem outras alterações do MET, recidivado ou refratário à quimioterapia à base de platina, ou intolerante ou inadequado para quimioterapia à base de platina, e não recebeu um MET-TKI anterior. Coorte 3: Os indivíduos devem ter NSCLC diagnosticado patologicamente e confirmado com amplificação de MET, sem mutação de salto do exon 14 de MET, recidivante ou refratário à quimioterapia com agente à base de platina, intolerante à quimioterapia com agente à base de platina ou inadequado para quimioterapia com agente à base de platina. Coorte 4: Os indivíduos devem ter tumores sólidos diagnosticados e confirmados patologicamente (exceto NSCLC) com mutações de salto do exon 14 do MET, com ou sem outras alterações do MET, recidivantes ou refratários à terapia padrão, ou intolerantes ou inadequados para terapia padrão, ou nenhuma terapia padrão disponível. Coorte 5: Os indivíduos devem ter um tumor sólido diagnosticado e confirmado patologicamente com amplificação de MET (exceto NSCLC) ou superexpressão ou fusão, sem mutações de salto no exon 14 de MET, recidivante ou refratário à terapia padrão, ou intolerante ou inadequado para terapia padrão, ou nenhum padrão terapia disponível.
4. Pelo menos uma lesão-alvo mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1 (Apêndice 3). (exceto para os grupos de dose baixa 7,5mg e 15mg).
5. Parte 1 ECOG PS ≤ 1; Parte 2 ECOG PS ≤ 2.
6. sobrevida esperada de ≥ 12 semanas no julgamento do investigador.
7. Boa função orgânica, conforme determinado por avaliação médica (dentro de 7 dias antes do tratamento do estudo), incluindo: Bom estado hematológico, definido como: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/L, hemoglobina ≥ 90 g/L e plaquetas ≥ 75 x 109/L. O recebimento de transfusões de plaquetas não é permitido nos 3 dias anteriores ao teste, transfusões de eritrócitos nos 14 dias anteriores ao teste e fatores de crescimento hematopoiéticos (fator estimulador de colônias de granulócitos polietilenoglicolizados [G-CSF] ou eritropoietina nos 14 dias anteriores ao teste) dentro de 7 dias antes do teste. Fatores de crescimento hematopoiéticos (fator estimulador de colônias de granulócitos polietilenoglicolados [G-CSF] ou eritropoetina por até 14 dias antes do teste) não são permitidos dentro de alguns dias. Boa função hepática, definida como TBIL sérico ≤ 1,5 x LSN (TBIL ≤ 3 x LSN com bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN em indivíduos com síndrome de Gilbert) e ALT ou AST sérica ≤ 2,5 x LSN (ou 5,0 x LSN em indivíduos com metástases hepáticas confirmadas). Boa função renal, definida como depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (medida ou calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault [Apêndice 4]). Boa função de coagulação, definida como (inclusive ao receber anticoagulação): tempo de protrombina (PT) < 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) < 1,5 x LSN Se os indivíduos estiverem recebendo anticoagulação, eles devem ter recebido uma dose estável de anticoagulante por pelo menos 1 mês antes do tratamento do estudo.
8. As mulheres devem usar contracepção adequada até 90 dias após o EOT, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana β-humana (β-hCG) sérico negativo nos 7 dias anteriores ao início da dosagem para mulheres com potencial para engravidar; mulheres sem filhos devem atender a um dos seguintes critérios na triagem: Pós-menopausa definida como amenorreia por pelo menos 12 meses após a cessação de toda terapia hormonal exógena (se aplicável). aplicável) seguida de amenorreia durante pelo menos 12 meses. A esterilização cirúrgica irreversível, como histerectomia, salpingo-ooforectomia bilateral ou salpingo-ooforectomia bilateral (em oposição à laqueadura tubária), foi claramente documentada.
9. Indivíduos do sexo masculino cujas parceiras têm potencial para engravidar são obrigados a usar contracepção adequada (ou seja, métodos de barreira) durante a participação no estudo e por 90 dias após o EOT. Os indivíduos do sexo masculino também devem abster-se de doar esperma durante a participação no estudo e por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
10. Ser capaz de fornecer consentimento informado assinado e cumprir os requisitos e limitações descritos no Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e neste estudo.

Critério de exclusão:

1. apenas para extensão de dose (Parte 2): alterações importantes conhecidas no gene condutor além do MET. Por exemplo, NSCLC abrigando alterações direcionadas, como EGFR, ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS, etc. Os investigadores devem discutir a inscrição com os patrocinadores em relação às co-mutações.
2. Tratamento prévio com outros MET-TKIs tipo II, como cabozantinibe, glitinibe e melatinibe (MET-TKIs tipo II são inibidores multidirecionados que se ligam à conformação inativa (DFG-out) de MET na bolsa de ATP).
3. Participação em outro ensaio clínico terapêutico nos 28 dias anteriores à primeira dose do estudo.
4. Recebeu terapia antineoplásica (quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal, terapia direcionada, terapia biológica ou outra terapia antineoplásica, exceto hormônio hipotireoidiano ou terapia de reposição de estrogênio, análogos antiestrogênio ou agonistas necessários para supressão dos níveis séricos de testosterona) dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) da primeira dose do tratamento do estudo. Aplicam-se as seguintes exceções: 1) Recebeu nitrosoureia ou mitomicina C nas 6 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. 2) Recebeu um medicamento proprietário com indicação antitumoral nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
5. recebeu radioterapia de campo amplo 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo ou recebeu radioterapia paliativa localizada 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radioterapia e não necessitar de corticosteróides.
6. cirurgia de grande porte (exceto cirurgia diagnóstica) nas 4 semanas anteriores ao primeiro tratamento do estudo ou com expectativa de necessidade de cirurgia de grande porte durante o período do estudo.
7. A toxicidade da terapia anterior não diminuiu para ≤ Grau 1 ou níveis basais, conforme avaliado pelo NCI-CTCAE v5.0. Nota: Para certas toxicidades de Grau 2 (por exemplo, alopecia, pigmentação da pele, neuropatia), os indivíduos podem ser inscritos se a toxicidade for estável e não comprometer a segurança da participação neste estudo.
8. História de outro tumor sólido primário diagnosticado ou necessitando de tratamento nos últimos 3 anos (com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular localizado da pele que foi tratado adequadamente; ou qualquer outro carcinoma in situ atualmente em remissão completa).
9. Presença de metástases no SNC que são conhecidas por serem sintomáticas ou clinicamente instáveis ​​ou que requerem um aumento da dose de esteroides para controlar os sintomas do sistema nervoso central (SNC) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do estudo. Nota: Indivíduos com metástases sintomáticas no SNC podem ser incluídos no estudo após tratamento e controle de seus sintomas, desde que estejam clinicamente estáveis ​​por pelo menos 2 semanas, não tenham evidência de novas metástases cerebrais ou aumento de metástases cerebrais, e não tenham tido um aumento na dose de esteróides para controlar os sintomas do SNC nas 4 semanas anteriores à primeira dose do estudo. Pessoas com meningite carcinomatosa comórbida ou disseminação meníngea ou compressão da medula espinhal não eram elegíveis para inscrição, independentemente de estarem clinicamente estáveis.
10. O sujeito está recebendo uma dose instável ou crescente de corticosteróides. Para indivíduos que recebem corticosteróides para defeitos endócrinos ou sintomas relacionados com doenças (excluindo doença do SNC), a dose deve ter sido estabilizada (ou reduzida) durante pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
11. a presença de qualquer evidência de doença sistêmica grave ou não controlada, conforme julgado pelo investigador, incluindo, mas não se limitando a: hipertensão não controlada, definida como pressão arterial sistólica (PA) ≥160 mmHg ou PA diastólica ≥100 mmHg apesar da medicação. para indivíduos com histórico de hipertensão, a inscrição é permitida se a PA estiver estável e controlada dentro desses limites com terapia anti-hipertensiva. História prévia ou sintomas clínicos atuais de doença pulmonar intersticial ou pneumonia intersticial, ou alto risco de doença pulmonar intersticial ou pneumonia intersticial, incluindo pneumonite por radiação (isto é, interferindo nas atividades da vida diária ou exigindo intervenção terapêutica). Doença respiratória e renal instável ou descompensada, distúrbios hemorrágicos ativos.
12. Doença cardiovascular ou cerebrovascular grave, incluindo, mas não limitada a: Intervalos QT médios corrigidos pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms obtidos em três repetições de eletrocardiogramas (ECGs) de 12 derivações em repouso Insuficiência cardíaca sintomática com uma New York Heart Association (NYHA) ) classificação de função cardíaca classe II ou superior. Avaliação ecocardiográfica (ECO) mostrando fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) basal abaixo do limite inferior da normalidade institucional (LIN) ou < 50%. Qualquer anormalidade rítmica, de condução ou morfológica clinicamente significativa, conforme demonstrada pelos resultados do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, arritmia ventricular que requer terapia antiarrítmica. Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo: infarto do miocárdio, angina grave/instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, embolia pulmonar, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório.
13. Presença de coinfecções não controladas, incluindo, mas não limitadas a: infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV). Se o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) for positivo, o teste de DNA do VHB deverá ser realizado. Os indivíduos podem ser elegíveis para participar do estudo se o DNA do HBV for <500 UI/ml ou se o valor do teste estiver abaixo do limite inferior de detecção no centro de estudo. (Indivíduos com câncer primário de fígado podem ser elegíveis para inscrição se DNA do VHB <2.000 UI/ml) Se o anticorpo do VHC for positivo, o teste do ácido ribonucleico (RNA) do VHC deve ser realizado. Se o RNA do HCV for negativo, o sujeito pode ser elegível para o estudo. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou história conhecida de síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), HIV positivo. Infecção tuberculosa ativa. Infecção ativa que requer terapia sistêmica que ocorreu nos 14 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
14. A falta de vontade ou incapacidade de cumprir os requisitos de administração de medicamentos orais ou a presença de distúrbios gastrointestinais, como náuseas e vômitos refratários, qualquer distúrbio gastrointestinal agudo ou crônico, incapacidade de engolir preparações ou colectomia importante anterior podem impedir a absorção adequada de ANS014004.
15. Uso combinado de um inibidor potente da glicoproteína P (gp-P)/proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) ou um substrato sensível de gp-P/BCRP ou um medicamento metabolizado por CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 em 5 meias-vidas antes do uso do tratamento do estudo. Apenas para componente de escalonamento de dose: Tratamento com indutores ou inibidores intermediários ou potentes do CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4 que não podem ser substituídos ou descontinuados.
16. Uso combinado de medicamentos reguladores de ácido (por exemplo, inibidores da bomba de prótons [IBP] e bloqueadores H2) dentro de 5 meias-vidas antes do uso do tratamento do estudo.
17. Presença de derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite necessitando de drenagem e/ou causando sintomas clínicos graves (por exemplo, causando falta de ar, taquicardia, etc.).
18. Retinopatia grave anterior ou atual.
19. História de reação alérgica ao ANS014004 ou seus excipientes, ou a medicamentos com estrutura ou classe química ou biológica semelhante à ANS014004.
20. recebeu qualquer vacinação viva atenuada nos 30 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
21. conhecido por ter um transtorno psiquiátrico ou de abuso de substâncias que pode afetar a adesão do sujeito ao estudo.
22. O sujeito tem uma doença clinicamente significativa pré-existente ou persistente, condição médica, histórico cirúrgico, achados anormais de exame físico ou exames laboratoriais que, na opinião do investigador, não são do melhor interesse do sujeito; ou pode alterar a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do tratamento do estudo; ou prejudicar a avaliação dos resultados do estudo.
23. relutância ou incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo e limitações do estudo ou que, no julgamento do investigador, tornariam o sujeito inadequado para participação neste estudo.