Un estudio para evaluar ANS014004 en sujetos con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos, ≥18 años de edad al momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
2. Participantes con un diagnóstico histológicamente confirmado de tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados irresecables, en recaída o refractarios a la terapia estándar existente, intolerantes o inadecuados para la terapia estándar existente, o para quienes no hay una terapia estándar disponible (la terapia estándar se define como la terapia recomendada por las pautas establecidas y consenso [incluidos, entre otros, quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida basada en el estado de la mutación, inmunoterapia y cirugía]). Los participantes localmente avanzados no deben ser elegibles para cirugía radical o radioterapia. Los participantes que sean intolerantes o inadecuados para la terapia estándar existente o para quienes no haya una terapia estándar disponible deberán documentar estos motivos.
3. Evidencia documental de alteraciones patogénicas de MET de un laboratorio local acreditado por las Enmiendas a la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA), la Organización Internacional de Estandarización/Comité de Ética Independiente (ISO/IEC), el Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) u otra acreditación equivalente. . Criterios de inclusión específicos de la Parte 1: Se inscribirán sujetos que porten alteraciones patógenas de MET (incluidas mutaciones de MET, amplificación de MET, sobreexpresión de MET, fusiones de MET). Criterios de inclusión específicos de la Parte 2: Los sujetos se inscribirán en una de las siguientes 5 cohortes según el tipo de tumor, el estado de alteración de MET y la terapia previa. Cohorte 1: los sujetos deben tener NSCLC patológicamente confirmado y diagnosticado con una mutación de salto del exón 14 de MET, con o sin otras alteraciones de MET, y tratamiento previo con un MET-TKI aprobado (p. ej., camatinib y topotecanib). Cohorte 2: los sujetos deben tener NSCLC patológicamente confirmado y diagnosticado con una mutación de salto del exón 14 de MET, con o sin otras alteraciones de MET, en recaída o refractario a la quimioterapia basada en platino, o intolerantes o inadecuados para la quimioterapia basada en platino, y no haber recibido un MET-TKI previo. Cohorte 3: los sujetos deben tener NSCLC patológicamente confirmado y diagnosticado con una amplificación de MET, sin mutación de salto del exón 14 de MET, en recaída o refractario a la quimioterapia con agentes a base de platino, intolerantes a la quimioterapia con agentes a base de platino o no aptos para la quimioterapia con agentes a base de platino. Cohorte 4: los sujetos deben tener tumores sólidos diagnosticados patológicamente confirmados (distintos del NSCLC) con mutaciones de salto del exón 14 de MET, con o sin otras alteraciones de MET, con recaída o refractarios a la terapia estándar, o intolerantes o inadecuados para la terapia estándar, o sin terapia estándar. disponible. Cohorte 5: los sujetos deben tener un tumor sólido diagnosticado patológicamente confirmado con amplificación de MET (excepto NSCLC) o sobreexpresión o fusión, sin mutaciones de salto del exón 14 de MET, en recaída o refractario a la terapia estándar, o intolerantes o inadecuados para la terapia estándar, o sin estándar Terapia disponible.
4. Al menos una lesión objetivo medible según lo definido por RECIST v1.1 (Apéndice 3). (excepto los grupos de dosis bajas de 7,5 mg y 15 mg).
5. Parte 1 ECOG PS ≤ 1; Parte 2 ECOG PS ≤ 2.
6. supervivencia esperada de ≥ 12 semanas a juicio del investigador.
7. Buen funcionamiento de los órganos según lo determinado por una evaluación médica (dentro de los 7 días anteriores al tratamiento del estudio), que incluye: Buen estado hematológico, definido como: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10 9/L, hemoglobina ≥ 90 g/L y plaquetas. ≥ 75 x 109/L. No se permite la recepción de transfusiones de plaquetas dentro de los 3 días anteriores a la prueba, transfusiones de eritrocitos dentro de los 14 días anteriores a la prueba y factores de crecimiento hematopoyético (el factor estimulante de colonias de granulocitos polietilenglicolizado [G-CSF] o eritropoyetina dentro de los 14 días anteriores a la prueba) dentro de los 7 días anteriores a la prueba. Los factores de crecimiento hematopoyético (factor estimulante de colonias de granulocitos polietilenglicolados [G-CSF] o eritropoyetina hasta 14 días antes de la prueba) no están permitidos dentro de los días. Buena función hepática, definida como TBIL sérico ≤ 1,5 x LSN (TBIL ≤ 3 x LSN con bilirrubina directa ≤ 1,5 x LSN en sujetos con síndrome de Gilbert) y ALT o AST sérica ≤ 2,5 x LSN (o 5,0 x LSN en sujetos con metástasis hepáticas confirmadas). Buena función renal, definida como un aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (medido o calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault [Apéndice 4]). Buena función de coagulación, definida como (incluso cuando recibe anticoagulación): tiempo de protrombina (PT) <1,5 x LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) <1,5 x LSN. Si los sujetos están recibiendo anticoagulación, deben haber recibido una dosis estable de anticoagulante durante al menos 1 mes antes del tratamiento del estudio.
8. Las mujeres deben utilizar un método anticonceptivo adecuado hasta 90 días después del final del embarazo, no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo de β-gonadotropina coriónica humana (β-hCG) en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio de la dosificación para mujeres en edad fértil; Las mujeres en edad sin hijos deben cumplir uno de los siguientes criterios en el momento de la selección: Posmenopáusica definida como amenorrea durante al menos 12 meses después del cese de toda la terapia hormonal exógena (si corresponde). aplicable) seguido de amenorrea durante al menos 12 meses. Se ha documentado claramente la esterilización quirúrgica irreversible, como la histerectomía, la salpingooforectomía bilateral o la salpingooforectomía bilateral (a diferencia de la ligadura de trompas).
9. Los sujetos masculinos cuyas parejas femeninas estén en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados (es decir, métodos de barrera) durante la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores al EOT. Los sujetos masculinos también deben abstenerse de donar esperma durante la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
10. Ser capaz de brindar consentimiento informado firmado y cumplir con los requisitos y limitaciones descritos en el Formulario de Consentimiento Informado (ICF) y en este estudio.

Criterio de exclusión:

1. solo para extensión de dosis (Parte 2): alteraciones importantes conocidas del gen impulsor distintas de MET. Por ejemplo, NSCLC alberga alteraciones específicas como EGFR, ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS, etc. Los investigadores deben discutir la inscripción con los patrocinadores con respecto a las comutaciones.
2. Tratamiento previo con otros MET-TKI de tipo II, como cabozantinib, glitinib y melatinib (los MET-TKI de tipo II son inhibidores de múltiples objetivos que se unen a la conformación inactiva (DFG-out) de MET en la bolsa de ATP).
3. Participación en otro ensayo clínico terapéutico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del estudio.
4. Recibió terapia antineoplásica (quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal, terapia dirigida, terapia biológica u otra terapia antineoplásica, excepto terapia de reemplazo de estrógeno o hormona hipotiroidea, análogos antiestrógenos o agonistas necesarios para la supresión de los niveles séricos de testosterona) dentro de los 14 días o 5 vidas medias (la que sea más corta) de la primera dosis del tratamiento del estudio. Se aplican las siguientes excepciones: 1) Recibió nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. 2) Recibió un medicamento patentado con indicación antitumoral dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
5. ha recibido radioterapia de campo amplio dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o ha recibido radioterapia paliativa localizada dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radioterapia y no necesitar corticosteroides.
6. cirugía mayor (que no sea cirugía de diagnóstico) dentro de las 4 semanas anteriores al primer tratamiento del estudio o que se espera que requiera una cirugía mayor durante el período del estudio.
7. La toxicidad de la terapia anterior no ha disminuido a ≤ Grado 1 o niveles iniciales según lo evaluado por NCI-CTCAE v5.0. Nota: Para ciertas toxicidades de Grado 2 (p. ej., alopecia, pigmentación de la piel, neuropatía), se pueden inscribir sujetos si la toxicidad es estable y no compromete la seguridad de la participación en este estudio.
8. Antecedentes de otro tumor sólido primario diagnosticado o que haya requerido tratamiento en los últimos 3 años (con excepción de carcinoma de piel de células basales o de células escamosas localizado que haya sido tratado adecuadamente; o cualquier otro carcinoma in situ actualmente en remisión completa).
9. Presencia de metástasis en el SNC que se sabe que son sintomáticas o clínicamente inestables o que requieren un aumento dosis de esteroides para controlar los síntomas del sistema nervioso central (SNC) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del estudio. Nota: Los sujetos con metástasis sintomáticas en el SNC pueden inscribirse en el estudio después del tratamiento y control de sus síntomas siempre que hayan estado clínicamente estables durante al menos 2 semanas, no tengan evidencia de nuevas metástasis cerebrales o agrandamiento de las metástasis cerebrales, y no hayan tenido una aumento de la dosis de esteroides para controlar los síntomas del SNC dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del estudio. Las personas con meningitis carcinomatosa comórbida o diseminación meníngea o compresión de la médula espinal no fueron elegibles para la inscripción, independientemente de si estaban clínicamente estables.
10. El sujeto está recibiendo una dosis inestable o creciente de corticosteroides. Para los sujetos que reciben corticosteroides por defectos endocrinos o síntomas relacionados con la enfermedad (excluyendo la enfermedad del SNC), la dosis debe haberse estabilizado (o reducido) durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
11. la presencia de cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, a juicio del investigador, que incluye, entre otros: hipertensión no controlada, definida como presión arterial (PA) sistólica ≥160 mmHg o PA diastólica ≥100 mmHg a pesar de la medicación. para sujetos con antecedentes de hipertensión, se permite la inscripción si la presión arterial es estable y se controla dentro de estos límites con terapia antihipertensiva. Historia previa o síntomas clínicos actuales de enfermedad pulmonar intersticial o neumonía intersticial, o alto riesgo de enfermedad pulmonar intersticial o neumonía intersticial, incluida la neumonitis por radiación (es decir, que interfiere con las actividades de la vida diaria o requiere intervención terapéutica). Enfermedad respiratoria y renal inestable o descompensada, trastornos hemorrágicos activos.
12. Enfermedad cardiovascular o cerebrovascular grave que incluye, entre otras: Intervalos QT (QTcF) medios corregidos con la fórmula de Fridericia > 470 ms obtenidos en tres repeticiones de electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones en reposo Insuficiencia cardíaca sintomática según la New York Heart Association (NYHA) ) clasificación de la función cardíaca de clase II o superior. Evaluación ecocardiográfica (ECHO) que muestra una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inicial por debajo del límite inferior de la normalidad institucional (LIN) o <50%. Cualquier anomalía rítmica, de conducción o morfológica clínicamente significativa demostrada por los resultados del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, arritmia ventricular que requiere terapia antiarrítmica. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, miocardiopatía, embolia pulmonar, accidente vascular cerebral o ataque isquémico transitorio.
13. Presencia de coinfecciones no controladas que incluyen, entre otras: infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Si el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) es positivo, se debe realizar una prueba de ADN del VHB. Los sujetos pueden ser elegibles para participar en el estudio si el ADN del VHB es <500 UI/ml o si el valor de la prueba está por debajo del límite inferior de detección en el centro del estudio. (Los sujetos con cáncer primario de hígado pueden ser elegibles para la inscripción si el ADN del VHB <2000 UI/ml) Si el anticuerpo del VHC es positivo, se debe realizar una prueba de ácido ribonucleico (ARN) del VHC. Si el ARN del VHC es negativo, el sujeto puede ser elegible para el estudio. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o antecedentes conocidos de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), VIH positivo. Infección tuberculosa activa. Infección activa que requirió terapia sistémica que ocurrió dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
14. La falta de voluntad o la incapacidad para cumplir con los requisitos de administración oral del medicamento o la presencia de trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos refractarios, cualquier trastorno gastrointestinal agudo o crónico, incapacidad para tragar preparaciones o colectomía mayor previa pueden impedir la absorción adecuada de ANS014004.
15. Uso combinado de un potente inhibidor de la glicoproteína P (P-gp)/proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) o un sustrato sensible de P-gp/BCRP o un fármaco metabolizado por CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 en 5 vidas medias antes del uso del tratamiento del estudio. Solo para el componente de aumento de dosis: tratamiento con inductores o inhibidores de CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4 intermedios o potentes que no pueden reemplazarse ni suspenderse.
16. Uso combinado de fármacos reguladores del ácido (p. ej., inhibidores de la bomba de protones [IBP] y bloqueadores H2) dentro de las 5 vidas medias anteriores al uso del tratamiento del estudio.
17. Presencia de derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis que requiera drenaje y/o que cause síntomas clínicos graves (p. ej., que provoquen dificultad para respirar, taquicardia, etc.).
18. Retinopatía grave previa o en curso.
19. Historial de reacción alérgica a ANS014004 o sus excipientes, o a medicamentos con estructura o clase química o biológica similar a ANS014004.
20. recibió cualquier vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
21. Se sabe que tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias que puede afectar el cumplimiento del estudio por parte del sujeto.
22. El sujeto tiene una enfermedad, condición médica, historial quirúrgico, hallazgos anormales en el examen físico o pruebas de laboratorio clínicamente significativas preexistentes o persistentes que, en opinión del investigador, no son lo mejor para el sujeto; o puede alterar la absorción, distribución, metabolismo o excreción del tratamiento del estudio; o perjudicar la evaluación de los resultados del estudio.
23. falta de voluntad o incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y las limitaciones del estudio o que, a juicio del investigador, haría que el sujeto no fuera apto para participar en este estudio.