Uno studio per valutare ANS014004 in soggetti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile, di età ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
2. Partecipanti con diagnosi confermata istologicamente di tumori solidi localmente avanzati o metastatici non resecabili, recidivanti o refrattari alla terapia standard esistente, intolleranti o inadatti alla terapia standard esistente o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard (la terapia standard è definita come la terapia raccomandata dalle linee guida stabilite e consenso [inclusi, ma non limitati a, chemioterapia, radioterapia, terapia mirata basata sullo stato della mutazione, immunoterapia e chirurgia]). I partecipanti localmente avanzati non devono essere idonei alla chirurgia radicale o alla radioterapia. I partecipanti che sono intolleranti o non idonei alla terapia standard esistente o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard dovranno documentare questi motivi.
3. Evidenza documentale di alterazioni patogene del MET da un laboratorio locale accreditato dal Clinical Laboratory Improvement Act Amendments (CLIA), dall'Organizzazione internazionale per la standardizzazione/Comitato etico indipendente (ISO/IEC), dal College of American Pathologists (CAP) o altro accreditamento equivalente . Parte 1 Criteri di inclusione specifici: verranno arruolati soggetti portatori di alterazioni patogene di MET (comprese mutazioni di MET, amplificazione di MET, sovraespressione di MET, fusioni di MET). Parte 2 Criteri di inclusione specifici: i soggetti verranno arruolati in una delle seguenti 5 coorti in base al tipo di tumore, allo stato di alterazione MET e alla terapia precedente. Coorte 1: i soggetti devono avere un NSCLC diagnosticato e confermato patologicamente con una mutazione con salto dell'esone 14 di MET, con o senza altre alterazioni MET, e un precedente trattamento con un MET-TKI approvato (ad esempio camatinib e topotecanib). Coorte 2: i soggetti devono avere un NSCLC diagnosticato patologicamente confermato con una mutazione salto dell'esone 14 MET, con o senza altre alterazioni MET, recidivante o refrattario alla chemioterapia a base di platino, o intollerante o non idoneo alla chemioterapia a base di platino, e non hanno ricevuto un precedente MET-TKI. Coorte 3: i soggetti devono avere NSCLC diagnosticato e confermato patologicamente con amplificazione MET, nessuna mutazione con salto dell'esone 14 di MET, recidivante o refrattario alla chemioterapia con agenti a base di platino, intollerante alla chemioterapia con agenti a base di platino o non idonei alla chemioterapia con agenti a base di platino. Coorte 4: i soggetti devono avere tumori solidi diagnosticati e confermati patologicamente (diversi da NSCLC) con mutazioni di salto dell'esone 14 di MET, con o senza altre alterazioni MET, recidivanti o refrattari alla terapia standard, o intolleranti o non idonei alla terapia standard, o nessuna terapia standard disponibile. Coorte 5: i soggetti devono avere un tumore solido diagnosticato e confermato patologicamente con amplificazione MET (eccetto NSCLC) o sovraespressione o fusione, senza mutazioni di salto dell'esone 14 di MET, recidivante o refrattario alla terapia standard, o intollerante o non idoneo alla terapia standard, o nessuno standard terapia disponibile.
4. Almeno una lesione target misurabile come definita da RECIST v1.1 (Appendice 3). (ad eccezione dei gruppi a basso dosaggio 7,5 mg e 15 mg).
5. Parte 1 ECOG PS ≤ 1; Parte 2 ECOG PS ≤ 2.
6. sopravvivenza prevista ≥ 12 settimane a giudizio dello sperimentatore.
7. Buona funzionalità d'organo determinata mediante valutazione medica (entro 7 giorni prima del trattamento in studio), tra cui: Buono stato ematologico, definito come: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/L, emoglobina ≥ 90 g/L e piastrine ≥ 75 x 109/l. Non è consentita la ricezione di trasfusioni di piastrine nei 3 giorni precedenti il ​​test, di trasfusioni di eritrociti nei 14 giorni precedenti il ​​test e di fattori di crescita ematopoietici (fattore stimolante le colonie di granulociti glicolizzati con polietilene [G-CSF] o eritropoietina entro 14 giorni prima del test) entro 7 giorni prima del test. I fattori di crescita emopoietici (fattore stimolante le colonie di granulociti glicolati con polietilene [G-CSF] o eritropoietina fino a 14 giorni prima del test) non sono consentiti entro pochi giorni. Buona funzionalità epatica, definita come TBIL sierica ≤ 1,5 x ULN (TBIL ≤ 3 x ULN con bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN in soggetti noti per avere la sindrome di Gilbert) e ALT o AST sierica ≤ 2,5 x ULN (o 5,0 x ULN in soggetti con metastasi epatiche confermate). Buona funzionalità renale, definita come clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (misurata o calcolata con la formula di Cockcroft-Gault [Appendice 4]). Buona funzione di coagulazione, definita come (anche quando ricevono anticoagulanti): tempo di protrombina (PT) < 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) < 1,5 x ULN Se i soggetti stanno ricevendo anticoagulanti, devono aver ricevuto una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 mese prima del trattamento in studio.
8. I soggetti di sesso femminile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato fino a 90 giorni dopo l'EOT, non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza sierico negativo sulla β-gonadotropina corionica umana (β-hCG) entro 7 giorni prima dell'inizio della somministrazione per i soggetti di sesso femminile in età fertile; i soggetti di sesso femminile potenzialmente senza figli devono soddisfare uno dei seguenti criteri allo screening: Postmenopausa definita come amenorrea per almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutta la terapia ormonale esogena (se applicabile). applicabile) seguito da amenorrea per almeno 12 mesi. La sterilizzazione chirurgica irreversibile come l'isterectomia, la salpingo-ovariectomia bilaterale o la salpingo-ovariectomia bilaterale (in contrapposizione alla legatura delle tube) è stata chiaramente documentata.
9. I soggetti di sesso maschile le cui partner femminili sono in età fertile devono utilizzare un'adeguata contraccezione (ovvero metodi di barriera) durante la partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo l'EOT. I soggetti di sesso maschile devono inoltre astenersi dalla donazione di sperma durante la partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
10. Essere in grado di fornire il consenso informato firmato e rispettare i requisiti e le limitazioni delineati nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo studio.

Criteri di esclusione:

1. solo per l'estensione della dose (Parte 2): alterazioni principali note del gene driver diverse da MET. Ad esempio, NSCLC che ospita alterazioni mirate come EGFR, ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS, ecc. Gli investigatori dovrebbero discutere l'arruolamento con gli sponsor per quanto riguarda le co-mutazioni.
2. Precedente trattamento con altri MET-TKI di tipo II come cabozantinib, glitinib e melatinib (i MET-TKI di tipo II sono inibitori multi-bersaglio che si legano alla conformazione inattiva (DFG-out) del MET nella tasca dell'ATP).
3. Partecipazione ad un altro studio clinico terapeutico entro 28 giorni prima della prima dose in studio.
4. Terapia antineoplastica ricevuta (chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale, terapia mirata, terapia biologica o altra terapia antineoplastica, ad eccezione della terapia sostitutiva con ormone ipotiroideo o estrogeno, analoghi anti-estrogeni o agonisti necessari per la soppressione dei livelli sierici di testosterone) entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) della prima dose del trattamento in studio. Si applicano le seguenti eccezioni: 1) Ricezione di nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. 2) Ha ricevuto un medicinale brevettato con indicazione antitumorale entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
5. ha ricevuto radioterapia ad ampio campo entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio o ha ricevuto radioterapia palliativa localizzata entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alla radioterapia e non necessitare di corticosteroidi.
6. intervento chirurgico maggiore (diverso da quello diagnostico) entro 4 settimane prima del primo trattamento in studio o che si prevede richieda un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di studio.
7. La tossicità derivante dalla terapia precedente non è scesa a ≤ Grado 1 o ai livelli basali valutati mediante NCI-CTCAE v5.0. Nota: per alcune tossicità di grado 2 (ad es. alopecia, pigmentazione cutanea, neuropatia), i soggetti possono essere arruolati se la tossicità è stabile e non compromette la sicurezza della partecipazione a questo studio.
8. Storia di un altro tumore solido primario diagnosticato o che richiede trattamento negli ultimi 3 anni (ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamocellulare localizzato della pelle che è stato adeguatamente trattato; o qualsiasi altro carcinoma in situ attualmente in remissione completa).
9. Presenza di metastasi al sistema nervoso centrale note per essere sintomatiche o clinicamente instabili o che richiedono una dose maggiore di steroidi per gestire i sintomi del sistema nervoso centrale (SNC) entro 4 settimane prima della prima dose in studio. Nota: i soggetti con metastasi sintomatiche al sistema nervoso centrale possono essere arruolati nello studio dopo il trattamento e il controllo dei sintomi a condizione che siano stati clinicamente stabili per almeno 2 settimane, non abbiano evidenza di nuove metastasi cerebrali o ingrossamento delle metastasi cerebrali e non abbiano avuto un aumento della dose di steroidi per gestire i sintomi del sistema nervoso centrale entro 4 settimane prima della prima dose in studio. Le persone con comorbilità di meningite carcinomatosa o diffusione meningea o compressione del midollo spinale non erano idonee all'arruolamento, indipendentemente dal fatto che fossero clinicamente stabili.
10. Il soggetto sta ricevendo una dose instabile o crescente di corticosteroidi. Per i soggetti che ricevono corticosteroidi per difetti endocrini o sintomi correlati alla malattia (esclusa la malattia del sistema nervoso centrale), la dose deve essere stata stabilizzata (o ridotta) per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
11. la presenza di qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, a giudizio dello sperimentatore, inclusa, ma non limitata a: ipertensione non controllata, definita come pressione arteriosa sistolica (PA) ≥ 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg nonostante i farmaci. per i soggetti con storia di ipertensione l'arruolamento è consentito se la pressione arteriosa è stabile ed è controllata entro questi limiti con terapia antipertensiva. Anamnesi pregressa o sintomi clinici attuali di malattia polmonare interstiziale o polmonite interstiziale, o rischio elevato di malattia polmonare interstiziale o polmonite interstiziale, inclusa polmonite da radiazioni (ovvero, interferenza con le attività della vita quotidiana o necessità di intervento terapeutico). Malattia respiratoria e renale instabile o scompensata, disturbi emorragici attivi.
12. Gravi malattie cardiovascolari o cerebrovascolari tra cui, ma non limitate a: Intervalli QT medi corretti con la formula di Fridericia (QTcF) > 470 ms ottenuti su tre ripetizioni di elettrocardiogrammi (ECG) a 12 derivazioni a riposo Insufficienza cardiaca sintomatica con una New York Heart Association (NYHA) ) classificazione della funzione cardiaca di classe II o superiore. Valutazione ecocardiografica (ECHO) che mostra una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale inferiore al limite inferiore della normalità istituzionale (LLN) o < 50%. Qualsiasi anomalia ritmica, di conduzione o morfologica clinicamente significativa dimostrata dai risultati dell'ECG a riposo, ad esempio blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, aritmia ventricolare che richiede terapia antiaritmica. Uno qualsiasi dei seguenti sintomi nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio: infarto miocardico, angina grave/instabile, bypass aortocoronarico, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, embolia polmonare, incidente vascolare cerebrale o attacco ischemico transitorio.
13. Presenza di coinfezioni incontrollate incluse, ma non limitate a: infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV). Se l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) è positivo, è necessario eseguire il test dell'HBV DNA. I soggetti possono essere idonei a partecipare allo studio se l'HBV DNA è <500 UI/ml o se il valore del test è inferiore al limite inferiore di rilevamento presso il centro dello studio. (I soggetti con cancro al fegato primario possono essere idonei all'arruolamento se HBV DNA <2000 UI/ml) Se l'anticorpo HCV è positivo, deve essere eseguito il test dell'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV. Se l'HCV RNA è negativo, il soggetto potrebbe essere idoneo allo studio. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o storia nota di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), sieropositivo. Infezione tubercolare attiva. Infezione attiva che richiede terapia sistemica verificatasi entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
14. La riluttanza o l'incapacità di rispettare i requisiti di somministrazione orale del farmaco o la presenza di disturbi gastrointestinali quali nausea e vomito refrattari, qualsiasi disturbo gastrointestinale acuto o cronico, l'incapacità di deglutire preparati o una precedente colectomia maggiore possono impedire un adeguato assorbimento di ANS014004.
15. Uso combinato di un potente inibitore della glicoproteina P (P-gp)/della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) o di un substrato sensibile di P-gp/BCRP o di un farmaco metabolizzato da CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 entro 5 emivite prima dell’uso del trattamento in studio. Solo per la componente di aumento della dose: trattamento con induttori o inibitori intermedi o potenti del CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4 che non possono essere sostituiti o interrotti.
16. Uso combinato di farmaci che regolano l'acidità (ad es. inibitori della pompa protonica [PPI] e bloccanti H2) entro 5 emivite prima dell'uso del trattamento in studio.
17. Presenza di versamento pleurico, versamento pericardico o ascite che richiede drenaggio e/o causa sintomi clinici gravi (ad esempio, che causano mancanza di respiro, tachicardia, ecc.).
18. Retinopatia grave precedente o in corso.
19. Anamnesi di reazione allergica a ANS014004 o ai suoi eccipienti, o a farmaci con struttura o classe chimica o biologica simile a ANS014004.
20. hanno ricevuto qualsiasi vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
21. noto per avere un disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che può influenzare la conformità del soggetto allo studio.
22. Il soggetto ha una malattia, una condizione medica, una storia chirurgica preesistente o persistente clinicamente significativa, risultati anomali dell'esame fisico o test di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, non sono nel migliore interesse del soggetto; o può alterare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del trattamento in studio; o compromettere la valutazione dei risultati dello studio.
23. riluttanza o incapacità di rispettare le procedure e le limitazioni dello studio o che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto inadatto alla partecipazione a questo studio.