Une étude pour évaluer ANS014004 chez des sujets atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques

Critère d'intégration:

1. Sujets de sexe masculin ou féminin, âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
2. Participants ayant un diagnostic histologiquement confirmé de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques non résécables, en rechute ou réfractaires au traitement standard existant, intolérants ou inadaptés au traitement standard existant, ou pour lesquels aucun traitement standard n'est disponible (le traitement standard est défini comme le traitement recommandé par les lignes directrices établies. et consensus [y compris, mais sans s'y limiter, la chimiothérapie, la radiothérapie, la thérapie ciblée basée sur le statut de mutation, l'immunothérapie et la chirurgie]). Les participants localement avancés doivent être inéligibles à la chirurgie radicale ou à la radiothérapie. Les participants intolérants ou inadaptés à la thérapie standard existante ou pour qui aucune thérapie standard n'est disponible devra documenter ces raisons.
3. Preuve documentaire d'altérations pathogènes du MET provenant d'un laboratoire local accrédité par le Clinical Laboratory Improvement Act Amendments (CLIA), l'Organisation internationale de normalisation/Comité d'éthique indépendant (ISO/IEC), le College of American Pathologists (CAP) ou toute autre accréditation équivalente. . Critères d'inclusion spécifiques de la partie 1 : Sujets porteurs d'altérations pathogènes de MET (y compris les mutations MET, l'amplification MET, la surexpression de MET, les fusions MET) seront inscrits. Critères d'inclusion spécifiques de la partie 2 : les sujets seront inscrits dans l'une des 5 cohortes suivantes en fonction du type de tumeur, de l'état d'altération MET et du traitement antérieur. Cohorte 1 : les sujets doivent avoir un CPNPC pathologiquement confirmé et diagnostiqué avec une mutation de saut de l'exon 14 MET, avec ou sans autres altérations MET, et un traitement préalable avec un MET-ITK approuvé (par exemple, camatinib et topotécanib). Cohorte 2 : les sujets doivent avoir un CPNPC pathologiquement confirmé et diagnostiqué avec une mutation de saut de l'exon 14 de MET, avec ou sans autres altérations de MET, en rechute ou réfractaire à une chimiothérapie à base de platine, ou intolérants ou inadaptés à une chimiothérapie à base de platine, et n'ont pas reçu de avant MET-TKI. Cohorte 3 : les sujets doivent avoir un CPNPC pathologiquement confirmé et diagnostiqué avec une amplification MET, aucune mutation de saut de l'exon 14 MET, en rechute ou réfractaire à la chimiothérapie à base de platine, intolérante à la chimiothérapie à base de platine ou inadaptée à la chimiothérapie à base de platine. Cohorte 4 : les sujets doivent avoir des tumeurs solides diagnostiquées et confirmées pathologiquement (autres que le CPNPC) avec des mutations de saut de l'exon 14 de MET, avec ou sans autres altérations de MET, en rechute ou réfractaires au traitement standard, ou intolérantes ou inadaptées au traitement standard, ou aucun traitement standard disponible. Cohorte 5 : les sujets doivent avoir une tumeur solide diagnostiquée, confirmée pathologiquement, avec amplification MET (sauf CPNPC) ou surexpression ou fusion, sans mutations de saut de l'exon 14 MET, en rechute ou réfractaire au traitement standard, ou intolérante ou inadaptée au traitement standard, ou pas de norme thérapie disponible.
4. Au moins une lésion cible mesurable telle que définie par RECIST v1.1 (Annexe 3). (sauf pour les groupes à faible dose 7,5 mg et 15 mg).
5. Partie 1 ECOG PS ≤ 1 ; Partie 2 ECOG PS ≤ 2.
6. survie attendue ≥ 12 semaines selon le jugement de l'investigateur.
7. Bon fonctionnement des organes tel que déterminé par une évaluation médicale (dans les 7 jours précédant le traitement à l'étude), y compris : Bon état hématologique, défini comme : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/L, hémoglobine ≥ 90 g/L et plaquettes ≥ 75 x 109/L. La réception de transfusions de plaquettes n'est pas autorisée dans les 3 jours précédant le test, les transfusions d'érythrocytes dans les 14 jours précédant le test et les facteurs de croissance hématopoïétiques (le facteur de stimulation des colonies de granulocytes en polyéthylène glycolisé [G-CSF] ou l'érythropoïétine est dans les 14 jours précédant le test) dans les 7 jours précédant le test. Les facteurs de croissance hématopoïétiques (facteur de stimulation des colonies de granulocytes en polyéthylène glycolé [G-CSF] ou érythropoïétine jusqu'à 14 jours avant le test) ne sont pas autorisés dans les jours qui suivent. Bonne fonction hépatique, définie comme un TBIL sérique ≤ 1,5 x LSN (TBIL ≤ 3 x LSN avec bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN chez les sujets connus pour avoir le syndrome de Gilbert) et un taux sérique d'ALT ou d'AST ≤ 2,5 x LSN (ou 5,0 x LSN chez les sujets). avec métastases hépatiques confirmées). Bonne fonction rénale, définie comme une clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (mesurée ou calculée par la formule de Cockcroft-Gault [Annexe 4]). Bonne fonction de coagulation, définie comme (y compris sous anticoagulation) : temps de prothrombine (PT) < 1,5 x LSN et temps de céphaline activée (APTT) < 1,5 x LSN. Si les sujets reçoivent une anticoagulation, ils doivent avoir reçu une dose stable d'anticoagulant pendant au moins 1 mois avant le traitement à l'étude.
8. Les femmes doivent utiliser une contraception adéquate jusqu'à 90 jours après l'EOT, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse à la β-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement pour les femmes en âge de procréer ; les femmes sans potentiel d'enfant doivent répondre à l'un des critères suivants lors du dépistage : Postménopause définie comme une aménorrhée pendant au moins 12 mois après l'arrêt de tout traitement hormonal exogène (le cas échéant). applicable) suivie d’une aménorrhée pendant au moins 12 mois. La stérilisation chirurgicale irréversible telle que l'hystérectomie, la salpingo-ovariectomie bilatérale ou la salpingo-ovariectomie bilatérale (par opposition à la ligature des trompes) a été clairement documentée.
9. Les sujets masculins dont les partenaires féminines sont en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate (c'est-à-dire des méthodes de barrière) pendant la participation à l'étude et pendant 90 jours après l'EOT. Les sujets masculins doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant la participation à l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
10. Être en mesure de fournir un consentement éclairé signé et de se conformer aux exigences et limitations décrites dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans cette étude.

Critère d'exclusion:

1. pour l'extension de dose uniquement (partie 2) : altérations génétiques majeures connues autres que MET. Par exemple, le NSCLC héberge des altérations ciblées telles que EGFR, ALK, RET, ROS1, BRAF, KRAS, etc. Les enquêteurs doivent discuter de l'inscription avec les sponsors concernant les co-mutations.
2. Traitement préalable avec d'autres MET-ITK de type II tels que le cabozantinib, le glitinib et le mélatinib (les MET-ITK de type II sont des inhibiteurs multi-cibles qui se lient à la conformation inactive (DFG-out) du MET dans la poche ATP).
3. Participation à un autre essai clinique thérapeutique dans les 28 jours précédant la première dose à l'étude.
4. A reçu un traitement antinéoplasique (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique ou autre traitement antinéoplasique, à l'exception de l'hormone hypothyroïdienne ou de l'œstrogénothérapie substitutive, des analogues anti-œstrogènes ou des agonistes requis pour la suppression des taux sériques de testostérone) dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la valeur la plus courte) de la première dose du traitement à l'étude. Les exceptions suivantes s'appliquent : 1) Vous avez reçu de la nitrosourée ou de la mitomycine C dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. 2) A reçu un médicament exclusif avec une indication antitumorale dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
5. a reçu une radiothérapie à large champ dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ou a reçu une radiothérapie palliative localisée dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées à la radiothérapie et ne pas avoir besoin de corticostéroïdes.
6. intervention chirurgicale majeure (autre qu'une chirurgie diagnostique) dans les 4 semaines précédant le premier traitement à l'étude ou susceptible de nécessiter une intervention chirurgicale majeure pendant la période d'étude.
7. La toxicité d'un traitement antérieur n'a pas diminué jusqu'à un grade ≤ 1 ou aux niveaux de base évalués par NCI-CTCAE v5.0. Remarque : Pour certaines toxicités de grade 2 (par exemple, alopécie, pigmentation cutanée, neuropathie), les sujets peuvent être inscrits si la toxicité est stable et ne compromet pas la sécurité de la participation à cette étude.
8. Antécédents d'une autre tumeur solide primitive diagnostiquée ou nécessitant un traitement au cours des 3 dernières années (à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde localisé de la peau qui a été traité de manière adéquate ; ou tout autre carcinome in situ actuellement en rémission complète).
9. Présence de métastases du SNC connues pour être symptomatiques ou cliniquement instables ou qui nécessitent une dose accrue de stéroïdes pour gérer les symptômes du système nerveux central (SNC) dans les 4 semaines précédant la première dose de l'étude. Remarque : les sujets présentant des métastases symptomatiques du SNC peuvent être inclus dans l'étude après traitement et contrôle de leurs symptômes, à condition qu'ils soient cliniquement stables depuis au moins 2 semaines, qu'ils ne présentent aucun signe de nouvelles métastases cérébrales ou d'hypertrophie des métastases cérébrales et qu'ils n'aient pas eu de métastases cérébrales symptomatiques. augmentation de la dose de stéroïdes pour gérer les symptômes du SNC dans les 4 semaines précédant la première dose de l'étude. Les personnes atteintes d'une méningite carcinomateuse comorbide, d'une propagation méningée ou d'une compression de la moelle épinière n'étaient pas éligibles à l'inscription, qu'elles soient ou non cliniquement stables.
10. Le sujet reçoit une dose instable ou croissante de corticostéroïdes. Pour les sujets recevant des corticostéroïdes pour des anomalies endocriniennes ou des symptômes liés à la maladie (à l'exclusion des maladies du SNC), la dose doit avoir été stabilisée (ou abaissée) pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
11. la présence de tout signe de maladie systémique grave ou incontrôlée, telle que jugée par l'investigateur, y compris, mais sans s'y limiter : une hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique (TA) ≥160 mmHg ou une TA diastolique ≥100 mmHg malgré le traitement. pour les sujets ayant des antécédents d'hypertension, l'inscription est autorisée si la tension artérielle est stable et est contrôlée dans ces limites avec un traitement antihypertenseur. Antécédents ou symptômes cliniques actuels d'une maladie pulmonaire interstitielle ou d'une pneumonie interstitielle, ou risque élevé de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie interstitielle, y compris la pneumopathie radique (c'est-à-dire interférant avec les activités de la vie quotidienne ou nécessitant une intervention thérapeutique). Maladie respiratoire et rénale instable ou décompensée, troubles de la coagulation actifs.
12. Maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire grave, notamment : Intervalles QT (QTcF) moyens corrigés selon la formule de Fridericia > 470 ms obtenus sur trois répétitions d'électrocardiogrammes (ECG) à 12 dérivations au repos Insuffisance cardiaque symptomatique avec une New York Heart Association (NYHA ) classification de la fonction cardiaque de classe II ou supérieure. Évaluation échocardiographique (ECHO) montrant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base inférieure à la limite inférieure de la normale institutionnelle (LLN) ou < 50 %. Toute anomalie rythmique, de conduction ou morphologique cliniquement significative démontrée par les résultats de l'ECG au repos, par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, arythmie ventriculaire nécessitant un traitement antiarythmique. L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude : infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère/instable, pontage aorto-coronarien, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.
13. Présence de co-infections incontrôlées, y compris, mais sans s'y limiter : une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Si l’antigène de surface de l’hépatite B (AgHBs) est positif, un test ADN du VHB doit être effectué. Les sujets peuvent être éligibles pour participer à l'étude si l'ADN du VHB est <500 UI/ml ou si la valeur du test est inférieure à la limite inférieure de détection au centre d'étude. (Les sujets atteints d'un cancer primitif du foie peuvent être éligibles à l'inscription si l'ADN du VHB <2 000 UI/ml) Si les anticorps anti-VHC sont positifs, un test d'acide ribonucléique (ARN) du VHC doit être effectué. Si l'ARN du VHC est négatif, le sujet peut être éligible à l'étude. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou antécédents connus de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), séropositif. Infection tuberculeuse active. Infection active nécessitant un traitement systémique survenue dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
14. Le refus ou l'incapacité de se conformer aux exigences d'administration orale de médicaments ou la présence de troubles gastro-intestinaux tels que des nausées et des vomissements réfractaires, tout trouble gastro-intestinal aigu ou chronique, l'incapacité d'avaler des préparations ou une colectomie majeure antérieure peuvent empêcher une absorption adéquate d'ANS014004.
15. Utilisation combinée d'un puissant inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp)/de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) ou d'un substrat sensible de la P-gp/BCRP ou d'un médicament métabolisé par le CYP2B6/CYP2C9/CYP2C19/OCT2/OATP1B1/MATE1 dans un délai de 5 demi-vies avant l’utilisation du traitement à l’étude. Pour le composant à dose augmentée uniquement : traitement par des inducteurs ou des inhibiteurs intermédiaires ou puissants du CYP2C8/CYP2D6/CYP3A4 qui ne peuvent pas être remplacés ou interrompus.
16. Utilisation combinée de médicaments régulateurs d'acidité (par exemple, inhibiteurs de la pompe à protons [IPP] et anti-H2) dans les 5 demi-vies précédant l'utilisation du traitement à l'étude.
17. Présence d'un épanchement pleural, d'un épanchement péricardique ou d'une ascite nécessitant un drainage et/ou provoquant des symptômes cliniques sévères (par exemple provoquant un essoufflement, une tachycardie, etc.).
18. Rétinopathie sévère antérieure ou en cours.
19. Antécédents de réaction allergique à l'ANS014004 ou à ses excipients, ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique ou biologique similaire à l'ANS014004.
20. reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
21. connu pour souffrir d'un trouble psychiatrique ou de toxicomanie qui peut affecter la conformité du sujet à l'étude.
22. Le sujet présente une maladie, une condition médicale, des antécédents chirurgicaux, des résultats d'examen physique anormaux ou des tests de laboratoire préexistants ou persistants qui, de l'avis de l'investigateur, ne sont pas dans le meilleur intérêt du sujet ; ou peut modifier l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du traitement à l'étude ; ou nuire à l’évaluation des résultats de l’étude.
23. refus ou incapacité de se conformer aux procédures de l'étude et aux limites de l'étude ou qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet impropre à la participation à cette étude.