CD70 (70) を標的としたキメラ抗原受容体治療 (CASEY)
この研究は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、またはT/NKリンパ増殖性疾患と呼ばれるリンパ腺疾患を患い、これらの疾患に対して私たちが知っている最良の治療法を含む治療後に症状が再発したか、または治っていない患者を対象としています。
リンパ腫または T/NK リンパ増殖性疾患の一部の患者は、エプスタイン バー ウイルス (EBV) と呼ばれることもあるウイルスの兆候を示します。 このウイルスは、診断前または診断時に単核球症または腺熱（「モノ」）を引き起こします。 EBV は、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫患者の最大半数のがん細胞で検出されます。 これは、EBV がリンパ腫の原因に関与していることを示唆しています。 EBV に感染したがん細胞 (リンパ腫の場合) と一部の免疫系細胞は、体の免疫系から隠れて破壊を逃れることができます。
T リンパ球とも呼ばれる T 細胞は、ウイルスに感染した細胞や腫瘍細胞などの他の細胞を殺すことができる、感染と戦う特別な血液細胞です。 T細胞はがん患者の治療に使用されてきました。 EBV 感染細胞を殺すように訓練された T 細胞は、血液中で生存し、腫瘍に影響を与えることができます。 私たちは、これらの疾患を対象とした T 細胞を使用した研究で 80 人以上を治療してきました。 細胞を入手した時点で病気を患っていた患者の約半数には、完全奏効（がんがもはや検出できなくなったことを意味する）を示した患者も含めて反応があった。
T 細胞が体内でより長く存続できれば、EBV および EBV に感染した腫瘍細胞を殺す可能性が高くなるのではないかと考えています。 したがって、この研究では、C7Rと呼ばれる、細胞を長生きさせることができる新しい遺伝子をEBV T細胞に追加します。 T細胞が生存するにはサイトカインと呼ばれる物質（免疫系の特定の細胞によって放出されるタンパク質などの物質）が必要であり、細胞が体内に注入された後、細胞が十分なサイトカインを獲得できない可能性があることがわかっています。 細胞にサイトカインを継続的に供給し、細胞が長期間生存できるようにする遺伝子 C7R を追加しました。
この研究の目的は、C7R-EBV T細胞の安全な最大用量を見つけ、さらにそれらが血液中でどれくらいの期間検出され得るか、そしてそれらが癌にどのような影響を与えるかを評価することです。
調査の概要
詳細な説明
患者は、リンパ球枯渇のない C7R-EBVST (グループ A) とリンパ球枯渇のある C7R-EBVST (グループ B) の 2 つの治療グループに分けてこの研究に登録されます。 グループAで限定的な拡大と臨床効果が見られた場合、研究者は患者をグループBに登録します。
患者は血液を提供してC7R EBV T細胞を生成します。 これらの細胞は患者に投与されるまで冷凍保存されます。
ラインは特殊な工程で作られています。 VSTを作るために、ドナー細胞はEBV由来のタンパク質と同一のペプチドと呼ばれるタンパク質の小片と混合されます。 まず、不要な細胞がドナーの血液から分離されます。 不要な細胞は表面に CD45RA を持っているため、同定して製品から除去することができ、少数の VST を含む T 細胞のみが残ります。 次に細胞はペプチドで刺激されて増殖します。 約9日後、VSTの増殖は減速し始め、感染した細胞を殺すようにT細胞を訓練するのに役立つように改変されたドナーからの細胞と一緒にペプチドで2回目（場合によっては3回目）刺激されます。 EBV だけでなく、T 細胞の増殖を助ける細胞株 (ULCL と呼ばれる) も感染します。 ULCLは、DNAの一部を欠失させて非感染性としたEBVをリンパ球に感染させることによって作られる。 ULCLは使用前に照射されるため、成長することができません。 十分な量の VST が作成されたら、凍結してテストし、ウイルス感染細胞は認識できるが正常細胞は認識できないことを確認します。
T細胞によってC7Rが作られるようにするには、T細胞に遺伝子を挿入します。 これは、ウイルス (レトロウイルスとして知られる) の特定の部分を使用して行われます。 レトロウイルスは、自身の遺伝物質のコピーを別の宿主細胞の DNA に挿入するウイルスの一種です。 レトロウイルスは遺伝子を T 細胞に運ぶことができます。 新しい遺伝子が組み込まれた細胞を投与された患者は、遺伝子導入による長期的な副作用があるかどうかを確認するために合計15年間追跡調査される。 遺伝子導入とは、細胞への遺伝物質の挿入です。
この研究に登録した患者には、C7 R EBV T細胞の用量が割り当てられます。 割り当てられる細胞の用量は、体重と身長に基づいています。 グループAでは、この研究では患者にC7 R EBV T細胞が投与されます。 グループ B の場合、C7R EBV T 細胞とともに、患者はシクロホスファミドとフルダラビンも投与され、また投与される可能性があります。 これら 2 つの薬剤は標準的な化学療法薬であり、患者がこれらの薬剤を投与された後に T 細胞が増殖するためのスペースを血液中に確保するために、T 細胞よりも先に投与される場合があります。
グループ B の場合、患者はシクロホスファミドとフルダラビンの投与を受けることができ、これらの薬剤は静脈内に投与されます（静脈内投与）。 静脈または中心線に挿入された針）を2日間投与し、その後、注入前の3日目（-4、-3、-2日目）にフルダラビンのみを投与しました。 0日目に、患者には割り当てられた用量でIVラインを介してC7 R EBV T細胞が静脈に注射されます。
T細胞注入を受ける前に、患者にはベナドリル（ジフェンヒドラミン）とタイレノール（アセトアミノフェン）が投与される場合があります。 点滴には 1 ～ 10 分かかります。 患者は診療所または病院で約２時間監視される。 治療はテキサス小児病院またはヒューストン・メソジスト病院の細胞・遺伝子治療センターで行われる。 患者は副作用を監視するために、点滴後少なくとも 2 週間はヒューストンに滞在する計画を立てる必要があります。
患者は点滴後クリニックでフォローアップ訪問を受けることになる（予定訪問時は2週目と6週目、看護フォローアップは点滴後1週目、2週目、4週目、6週目と3カ月目、6カ月目、9カ月目、12カ月目）点滴後。 患者は今後15年間、毎年看護フォローアップを受け、T細胞注射後（注入後6週±2週間、その後は臨床的に必要に応じて）予定された疾患評価も受けることになる。
疾患の再評価後、疾患が悪化していない場合、または将来患者に利益が得られる可能性があり、C7R EBV T細胞の注入によって引き起こされる重篤な副作用が発生していないと思われる場合、患者は次の治療を受ける資格がある可能性があります。追加の T 細胞を 1 回投与します。 用量は最初の点滴と同じ用量レベルであり、点滴の間に重篤な副作用がないことを確認するために少なくとも4週間の間隔をあけます。 C7R EBV T細胞の追加投与を受ける患者は、副作用を監視するために、注入後少なくとも2週間はヒューストンに滞在する計画を立てる必要があります。
治療前の医学的検査 --
治療を受ける前に、患者は一連の標準的な医学検査を受けます。
- 身体検査
- 血球、腎臓、肝機能を測定する血液検査
- 日常的な画像検査による腫瘍の測定。 過去に使用された画像検査は、腫瘍を最適に評価するために使用されます (コンピューター断層撮影 (CT) または磁気共鳴画像法 (MRI)、陽電子放出断層撮影 (PET/CT) および/または骨スキャン)。
治療中および治療後の健康検査 --
患者は点滴を受けている間とその後、標準的な医学的検査を受けます。
- 身体検査
- 血球、腎臓、肝機能を測定する血液検査
- 注入から約 6 週間後にルーチンの画像検査による腫瘍の測定。
- 注入後 2 ～ 4 週間の間、およびその後は臨床上の指示に従って、アクセス可能な腫瘍の腫瘍生検。
C7R EBV T 細胞がどのように機能するか、およびそれらが体内でどのくらい存続するかをさらに詳しく知るために、化学療法の開始日、T 細胞注入の日に追加の血液が採取されます。 T細胞注入の終了時。 血液は、T 細胞注入の 1、2、4、6 週間後に採取され、1 年間は 3 か月ごとに採取されます。 その後、血液は今後 15 年間にわたって毎年採取され、場合によっては追加の時点でも採取されます。 採血量は体重に基づいて決まり、一度に採取できる血液の量は最大60mL（小さじ12杯）となります。 小児の場合、1 日の採血総量は体重 1 kg あたり 3 mL (小さじ 1 杯未満) を超えてはなりません。 この量は安全であると考えられていますが、患者が貧血（赤血球数が少ない）の場合は減少する可能性があります。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Brandon Garner
- 電話番号：832-824-4594
- メール：bjgarner@texaschildrens.org
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Bilal Omer, MD
- 電話番号：832-824-4723
- メール：baomer@texaschildrens.org
研究場所
-
-
Texas
-
Houston、Texas、アメリカ、77030
- 募集
- Texas Children's Hospital
-
コンタクト：
- Brandon Garner
- 電話番号：832-824-4594
- メール：bjgarner@texaschildrens.org
-
コンタクト：
- Bilal Omer, MD
- 電話番号：832-824-4723
- メール：baomer@texaschildrens.org
-
Houston、Texas、アメリカ、77030
- 募集
- The Methodist Hospital
-
コンタクト：
- LaQuisa Hill, MD
- 電話番号：713-441-1450
- メール：LaQuisa.Hill@bcm.edu
-
コンタクト：
- Brandon Garner
- 電話番号：832-824-4594
- メール：bjgarner@texaschildrens.org
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
調達包含基準:
急性前骨髄球性白血病 (APL) を除く、原発性難治性または再発性の急性骨髄性白血病 (AML) の診断。 標的化可能な変異を有する患者は、標的療法が失敗しているか、または標的療法を受ける資格がないはずである（例: FLT3阻害剤、IDH阻害剤または抗CD33薬物複合体）
または
寛解が達成できれば同種造血幹細胞移植（HSCT）の適応とみなされる、他の再発性または難治性のCD70+血液悪性腫瘍を患っている患者。 (CD19+ 悪性腫瘍患者のみ: 市販の CD19.CAR T 細胞治療が失敗したか、受ける資格がない必要があります。)
原発性難治性または抵抗性疾患。1～2サイクルの強力な寛解導入療法後に完全寛解（CR）（すなわち、残存芽球数が5％以上）に達しないものとして定義される。
再発は、(1) 5% 以上の骨髄芽球、または血液中の芽球の再発、または髄外疾患の発症に基づく完全寛解後の血液学的再発と定義されます。 (2) RT-qPCR またはマルチパラメトリック フローサイトメトリー (MFC) によって評価された、微小残存病変 (MRD) 陰性、MRD 再発に基づく完全寛解後の分子再発。
- フローサイトメトリーまたは免疫組織化学による少なくとも30%のCD70+芽球を伴うCD70陽性腫瘍（染色は入手時に保留中の場合があります）
- 年齢 75 歳以下。 注: 研究で治療を受ける最初の 3 人の患者は成人 (18 歳以上) となります。
- ヘモグロビン ≥ 7.0 g/dL (輸血可能)
採血にアフェレーシスが必要な場合
- PT および aPTT <1.5x ULN
- 血清クレアチニン < 2 x ULN
- AST < 5 x ULN
- インフォームドコンセント
調達除外基準:
- 急性前骨髄球性白血病 (APL) の診断
- 活動性感染症（細菌、真菌、またはウイルス）では、改善が見られず継続的な治療が必要です。
- HIVまたはHTLVの既知の活動性感染症（採取された血液はHIV/HTLV検査のために送られますが、採取前の個別の検査は必要ありません）
- 活動性の二次がん（非黒色腫皮膚がん、非浸潤性乳がん、子宮頸がんを除く）、または登録前2年以内に治療を受けたその他のがん
- GVHDの予防/治療のための免疫抑制による継続的な治療（高用量のステロイド（例: プレドニゾン当量 > 0.5 mg/kg/日)
治療包含基準:
急性前骨髄球性白血病（APL）を除く原発性難治性または再発性急性骨髄性白血病（AML）の診断 標的化可能な変異を有する患者は、標的療法（例: FLT3阻害剤、IDH阻害剤、または抗CD33薬物複合体）。
または
寛解が達成できれば同種造血幹細胞移植（HSCT）の適応とみなされる、他の再発性または難治性のCD70+血液悪性腫瘍を患っている患者。 CD19+ 悪性腫瘍を有する患者のみ: 市販の CD19.CAR T 細胞治療が失敗したか、受ける資格がない必要があります。
原発性難治性または抵抗性疾患は、1～2サイクルの強力な導入療法後に完全寛解（CR）（つまり、5％以上の芽球数が残っている）に達しないことによって定義されます。
再発は、(1) 5% 以上の骨髄芽球、または血液中の芽球の再発、または髄外疾患の発症に基づく完全寛解後の血液学的再発と定義されます。 （2）RT-qPCRまたはマルチパラメトリックフローサイトメトリー（MFC）によって評価された、微小残存病変（MRD）陰性、MRD再発に基づく完全寛解後の分子再発。
- 患者の主治医チームからの適切な同種造血幹細胞移植 (HSCT) ドナーの確認。 または、患者が次回のHSCTの可能性を拒否したことを示す文書）
- フローサイトメトリーまたは免疫組織化学による少なくとも30%のCD70+芽球を伴うCD70陽性腫瘍（組織）
- 研究での治療の少なくとも2週間前に全身化学療法を受けておらず、治療時に以前の化学療法によるすべての急性毒性影響から回復していなければなりません。
- 年齢 ≤ 75 歳。 注: 研究で治療を受ける最初の 3 人の患者は成人 (18 歳以上) である必要があります。 その後、安全性データの徹底的なレビューが実行され、小児患者を登録する前に承認を得るために FDA に提出されます。
- ヘモグロビン ≥ 7.0 g/dL (輸血可能)
- 総ビリルビンが正常値の上限の 3 倍未満
- AST/ALT < 正常上限の 5 倍
- 推定GFR ≥ 60ml/分
- 室内空気で 90% 以上のパルス酸素濃度測定
- Karnofsky/Lansky スコア ≥ 60%
- 性的に活発な患者は、研究中および研究終了後の6か月間、より効果的な避妊法のいずれかを喜んで利用する必要があります。 男性パートナーはコンドームを使用する必要があります
- インフォームドコンセントの取得
治療除外基準:
- 急性前骨髄球性白血病 (APL) の診断
- 現在治験薬の投与を受けている、または過去6週間以内に腫瘍ワクチンの投与を受けている。
- 妊娠中または授乳中。
- HIV または HTLV の活動性感染
- 臨床的に重大な細菌、真菌、またはウイルス感染症で、改善が見られず継続的な治療が必要な場合。
- 心臓の基準：LVEF<50%の心臓エコー検査。心機能不全 NYHA III または IV;臨床的に重大な心嚢液貯留。 治療後6か月以内にこれらの症状がないことの確認。
- CNS 異常：CSF サンプル中の検出可能な脳脊髄芽球細胞（1 mm3 あたり 5 個以上の WBC を含む）または既知の CNS 腫瘍/クロローマとして定義される CNS 疾患の存在
- 過去28日以内にCampathまたは抗胸腺細胞グロブリン（ATG）による血清療法を使用したことがある
- 28日以内のドナーリンパ球注入（DLI）またはその他の細胞療法製品の使用
- 急性GVHD ≥ グレード2、または中程度から重度（以前は広範囲）の慢性GVHD
- 過去5日間以内に1 mg/kgを超える高用量ステロイドを服用している、または現在0.5 mg/kg/日を超えるプレドニゾン同等物を投与されている
- -研究者の推定では、同種HSCT後3か月以内に研究を完了する患者の能力を損なうと推定される、白血球増加症（WBC≧50K）または急速に進行する疾患
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：治療アームA
患者はまず、形質導入された T 細胞を生成するための血液の調達に同意します。 3 つの用量レベルが評価され、用量レベル 1 で予期せぬ毒性が発生した場合には、考えられる用量レベル -1 が評価されます。 各患者は 1 回の T 細胞注入を受けます。 |
各患者は 1 回の T 細胞注入を受けます。 CD70.CAR 用量レベル / 細胞用量 (形質導入細胞): 用量レベル -1: 3 x 10^5 細胞/kg 用量レベル 1 (開始用量レベル): 1 x 10^6 細胞/kg 用量レベル 2: 3 x 10^6 細胞/kg 用量レベル 3: 1 x 10^6 細胞7細胞/kg *この研究で治療を受ける最初の3人の患者は18歳以上の成人となります。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
用量制限毒性 (DLT) 率
時間枠：期間 注入後 4 週間
|
1. 用量制限毒性 (CTCAE v5.0) は、72 時間以内にグレード 2 に戻らないグレード 3 または 4 の非血液毒性 (アレルギー反応および ICANS を含む)、またはグレード 5 の毒性 (追加の評価基準) として定義されます。適用される場合があります）。
|
期間 注入後 4 週間
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
全体的な応答率
時間枠：期間 注入後 4 週間
|
1. AML に関する国際作業部会基準および他の血液悪性腫瘍患者に関する疾患固有の反応基準による奏効率。 AML の奏効率は、全体的な完全奏効率 (CRMRD- + CR + CRi) として計算されます。 |
期間 注入後 4 週間
|
協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Bilal Omer, MD、Baylor College of Medicine
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。