TRATAMENTO DE RECEPTOR DE ANTÍGENO QUIMÉRICO DIRECIONADO A CD70 (SETENTA) (CASEY)
Este estudo é para pacientes com doença das glândulas linfáticas chamada linfoma de Hodgkin ou não-Hodgkin ou doença linfoproliferativa T/NK e a condição do paciente voltou ou não desapareceu após o tratamento, incluindo o melhor tratamento que conhecemos para essas doenças.
Alguns pacientes com linfoma ou doença linfoproliferativa T/NK apresentam sinais de vírus que às vezes é chamado de vírus Epstein Barr (EBV). Este vírus causa mononucleose ou febre glandular (“mono”) antes ou no momento do diagnóstico. O EBV é encontrado nas células cancerígenas de até metade dos pacientes com linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin. Isto sugere que o EBV desempenha um papel na causa do linfoma. As células cancerosas (no linfoma) e algumas células do sistema imunológico infectadas pelo EBV são capazes de se esconder do sistema imunológico do corpo e escapar da destruição.
As células T, também chamadas de linfócitos T, são células sanguíneas especiais que combatem infecções e podem matar outras células, incluindo células infectadas por vírus e células tumorais. As células T têm sido usadas para tratar pacientes com câncer. As células T, que foram treinadas para matar células infectadas pelo EBV, podem sobreviver no sangue e afetar o tumor. Tratamos mais de 80 pessoas em estudos que utilizaram células T para combater essas doenças. Cerca de metade dos pacientes que tinham a doença no momento em que receberam as células tiveram respostas, incluindo alguns pacientes com respostas completas (o que significa que o cancro já não podia ser detectado).
Acreditamos que se as células T forem capazes de durar mais tempo no corpo, elas poderão ter uma chance melhor de matar células tumorais infectadas pelo EBV e pelo EBV. Portanto, neste estudo adicionaremos um novo gene às células T do EBV que pode fazer com que as células vivam mais, chamado C7R. Sabemos que as células T precisam de substâncias chamadas citocinas (substâncias como proteínas liberadas por células específicas do sistema imunológico) para sobreviver e que as células podem não obter citocinas suficientes após serem infundidas no corpo. Adicionámos o gene C7R que dá às células um fornecimento constante de citocinas e as ajuda a sobreviver por um longo período de tempo.
O objetivo deste estudo é encontrar a maior dose segura de células T C7R-EBV e, adicionalmente, avaliar por quanto tempo elas podem ser detectadas no sangue e que efeito têm sobre o câncer.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os pacientes serão inscritos neste estudo em dois grupos de tratamento: C7R-EBVSTs sem linfodepleção (Grupo A) e C7R-EBVSTs com linfodepleção (Grupo B). Os investigadores inscreverão os pacientes no grupo B se a expansão limitada e a eficácia clínica forem observadas no Grupo A.
Os pacientes doarão sangue para produzir células T C7R EBV. Essas células serão mantidas congeladas até serem entregues ao paciente.
As linhas são feitas por meio de um processo especial. Para produzir os VSTs, as células doadoras são misturadas com pequenos pedaços de proteínas, chamados peptídeos, que são idênticos às proteínas do EBV. As primeiras células indesejadas são separadas do sangue do doador. As células indesejadas possuem CD45RA na sua superfície e podem ser identificadas e removidas do produto deixando para trás apenas as células T que contêm um pequeno número de VSTs. As células são então estimuladas com os peptídeos para fazê-las crescer. Após cerca de 9 dias, o crescimento dos VSTs começa a desacelerar e eles são estimulados uma segunda vez (e possivelmente uma terceira) com peptídeos juntamente com células do doador que foram modificadas para ajudar a treinar as células T para matar as células infectadas. com EBV, bem como uma linha celular (chamada ULCL) que ajuda as células T a crescer. O ULCL é produzido pela infecção de linfócitos com EBV que se tornou não infeccioso pela exclusão de uma parte de seu DNA. O ULCL é irradiado antes do uso para que não possa crescer. Uma vez produzidos VSTs suficientes, eles são congelados e testados para garantir que possam reconhecer células infectadas por vírus, mas não células normais.
Para que o C7R seja produzido pela célula T, um gene é inserido na célula T. Isso é feito usando certas partes de um vírus (conhecido como retrovírus). Um retrovírus é um tipo de vírus que insere uma cópia de seu próprio material genético no DNA de uma célula hospedeira diferente. O retrovírus pode transportar o gene para as células T. Os pacientes que receberam células com um novo gene serão acompanhados por um total de 15 anos para verificar se há algum efeito colateral a longo prazo da transferência de genes. A transferência de genes é a inserção de material genético em uma célula.
Os pacientes inscritos neste estudo receberão uma dose de células T C7 R EBV. A dose atribuída de células é baseada no peso corporal e na altura. No Grupo A, neste estudo os pacientes receberão as células T C7 R EBV. Se estiverem no Grupo B, junto com as células T C7R EBV, os pacientes receberão e também poderão receber ciclofosfamida e fludarabina. Esses dois medicamentos são medicamentos quimioterápicos padrão e podem ser administrados antes das células T para abrir espaço no sangue para o crescimento das células T após o paciente tê-los recebido.
Se no Grupo B os pacientes puderem receber ciclofosfamida e fludarabina, esses medicamentos serão administrados por via intravenosa (através de injeção i.v. agulha inserida na veia ou no cateter central) por 2 dias e depois fludarabina isoladamente no terceiro dia (Dia -4, -3, -2) antes da infusão. No Dia 0, os pacientes receberão uma injeção de células T C7 R EBV na veia através de uma linha intravenosa na dose atribuída.
Antes de receber a infusão de células T, os pacientes podem receber uma dose de Benadryl (difenidramina) e Tylenol (acetaminofeno). A infusão levará entre 1 e 10 minutos. Os pacientes serão monitorados na clínica ou hospital por cerca de 2 horas. O tratamento será administrado pelo Centro de Terapia Celular e Genética do Texas Children's Hospital ou do Houston Methodist Hospital. Os pacientes devem planejar permanecer em Houston por pelo menos 2 semanas após a infusão para serem monitorados quanto a efeitos colaterais.
Os pacientes terão visitas de acompanhamento na clínica após a infusão (nas visitas agendadas nas semanas 2 e 6, e acompanhamento de enfermagem nas semanas 1, 2, 4 e 6 após a infusão e nos meses 3, 6, 9 e 12 após a infusão. Os pacientes também terão acompanhamento de enfermagem anualmente durante os próximos 15 anos e avaliações agendadas da doença após a injeção de células T (na semana 6 +/- 2 semanas após a infusão e então conforme clinicamente necessário).
Após a reavaliação da doença, se a doença não piorar, ou se no futuro parecer que os pacientes podem se beneficiar e não tiveram um efeito colateral grave causado pela infusão de células T C7R EBV, os pacientes podem ser elegíveis para receber uma dose adicional de células T. A dose será no mesmo nível da primeira infusão e separada por pelo menos 4 semanas para garantir que não haja efeitos colaterais graves entre as infusões. Os pacientes que recebem uma dose adicional de células T C7R EBV devem planejar permanecer em Houston por pelo menos 2 semanas após a infusão para serem monitorados quanto a efeitos colaterais.
Exames médicos antes do tratamento -
Antes de serem tratados, os pacientes recebem uma série de exames médicos padrão:
- Exame físico
- Exames de sangue para medir células sanguíneas, função renal e hepática
- Medições do tumor por estudos de imagem de rotina. Estudos de imagem que foram usados no passado serão usados para melhor avaliar o tumor (tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e tomografia por emissão de pósitrons (PET/CT) e/ou cintilografia óssea).
Exames médicos durante e após o tratamento--
Os pacientes receberão exames médicos padrão enquanto recebem as infusões e depois:
- Exames físicos
- Exames de sangue para medir células sanguíneas, função renal e hepática
- Medições do tumor por estudos de imagem de rotina aproximadamente 6 semanas após a infusão.
- Biópsia tumoral de um tumor acessível entre 2-4 semanas após a infusão e conforme indicação clínica a partir de então.
Para saber mais sobre a forma como as células T C7R EBV funcionam e quanto tempo duram no corpo, uma quantidade extra de sangue será obtida no dia do início da quimioterapia, no dia da(s) infusão(ões) de células T e no final da(s) infusão(ões) de células T. O sangue também será obtido 1, 2, 4, 6 semanas após a(s) infusão(ões) de células T e a cada 3 meses durante o primeiro ano. O sangue será então obtido anualmente durante os próximos 15 anos e possivelmente em momentos adicionais. A quantidade de sangue coletada será baseada no peso, com no máximo 60 mL (12 colheres de chá) de sangue a serem obtidos de cada vez. Para crianças, a quantidade total de sangue coletado não será superior a 3 mL (menos de 1 colher de chá) por 1 kg (2 libras) de peso corporal em qualquer dia. Este volume é considerado seguro, mas pode ser diminuído se o paciente estiver anêmico (com contagem baixa de glóbulos vermelhos).
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Brandon Garner
- Número de telefone: 832-824-4594
- E-mail: bjgarner@texaschildrens.org
Estude backup de contato
- Nome: Bilal Omer, MD
- Número de telefone: 832-824-4723
- E-mail: baomer@texaschildrens.org
Locais de estudo
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Recrutamento
- Texas Children's Hospital
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Contato:
- Brandon Garner
- Número de telefone: 832-824-4594
- E-mail: bjgarner@texaschildrens.org
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Contato:
- Bilal Omer, MD
- Número de telefone: 832-824-4723
- E-mail: baomer@texaschildrens.org
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Recrutamento
- The Methodist Hospital
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Contato:
- LaQuisa Hill, MD
- Número de telefone: 713-441-1450
- E-mail: LaQuisa.Hill@bcm.edu
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Contato:
- Brandon Garner
- Número de telefone: 832-824-4594
- E-mail: bjgarner@texaschildrens.org
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão de aquisições:
Diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) primária refratária ou recidivante, com exceção da leucemia promielocítica aguda (LPA). Os pacientes com mutações alvo devem ter falhado ou ser inelegíveis para terapias direcionadas (por ex. inibidores de FLT3, inibidores de IDH ou conjugado de medicamento anti-CD33)
OU
Pacientes com outras doenças malignas hematológicas CD70+ recidivantes ou refratárias que seriam consideradas uma indicação para transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (TCTH) se a remissão puder ser alcançada. (Pacientes apenas com malignidades CD19+: devem ter falhado ou ser inelegíveis para receber tratamentos comerciais com células T CD19.CAR.)
Doença primária refratária ou resistente, definida como não obtenção de remissão completa (RC) (ou seja, contagem de blastos remanescentes de 5% ou mais) após 1 a 2 ciclos de terapia de indução intensa.
A recidiva é definida como (1) recidiva hematológica após remissão completa com base em blastos na medula óssea >=5%, ou reaparecimento de blastos no sangue, ou desenvolvimento de doença extramedular; (2) recidiva molecular após doença residual mínima (DRM) negativa, remissão completa com base na recorrência de DRM avaliada por RT-qPCR ou por citometria de fluxo multiparamétrica (MFC)
- Tumor CD70 positivo com pelo menos 30% de blastos CD70+ por citometria de fluxo ou imuno-histoquímica (a coloração pode estar pendente no momento da aquisição)
- Idade ≤75 anos. NOTA: Os primeiros três (3) pacientes tratados no estudo serão adultos (≥18 anos de idade)
- Hemoglobina ≥ 7,0 g/dL (pode ser transfundida)
Se for necessária aférese para coletar sangue
- PT e aPTT <1,5x LSN
- Creatinina sérica <2 x LSN
- AST <5 x LSN
- Consentimento informado
Critérios de exclusão de aquisições:
- Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (APL)
- Infecção ativa (bacteriana, fúngica ou viral) que requer tratamento contínuo sem melhora.
- Infecção ativa conhecida por HIV ou HTLV (o sangue coletado será enviado para teste de HIV/HTLV, não sendo necessário realizar testes separados antes da coleta)
- Segundo câncer ativo (exceto câncer de pele não melanoma ou câncer de mama in situ ou câncer cervical) ou outro câncer tratado ≤ 2 anos antes da inscrição
- Tratamento contínuo com imunossupressão para profilaxia/tratamento da DECH, incluindo esteróides em altas doses (por exemplo, equivalente de prednisona > 0,5 mg/kg/dia)
Critérios de inclusão de tratamento:
Diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) primária refratária ou recidivante, com exceção da leucemia promielocítica aguda (LPA) Os pacientes com mutações alvo devem ter falhado ou ser inelegíveis para terapias direcionadas (por exemplo, inibidores de FLT3, inibidores de IDH ou conjugado de medicamento anti-CD33).
OU
Pacientes com outras doenças malignas hematológicas CD70+ recidivantes ou refratárias que seriam consideradas uma indicação para transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (TCTH) se a remissão puder ser alcançada. Pacientes apenas com malignidades CD19+: devem ter falhado ou ser inelegíveis para receber tratamentos comerciais com células T CD19.CAR.
Doença primária refratária ou resistente, definida por não atingir a remissão completa (RC) (ou seja, uma contagem de blastos restantes de 5% ou mais) após 1 a 2 ciclos de terapia de indução intensa.
A recidiva é definida como (1) recidiva hematológica após remissão completa com base em blastos na medula óssea >=5%, ou reaparecimento de blastos no sangue, ou desenvolvimento de doença extramedular; (2) recidiva molecular após doença residual mínima (DRM) negativa, remissão completa com base na recorrência de DRM avaliada por RT-qPCR ou por citometria de fluxo multiparamétrica (MFC)
- Confirmação da equipe médica primária do paciente de um doador alogênico adequado para transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). OU Documentação de que o paciente recusa um possível TCTH subsequente)
- Tumor CD70 positivo com pelo menos 30% de blastos CD70+ por citometria de fluxo ou imunohistoquímica (tecido)
- Nenhuma quimioterapia sistêmica pelo menos 2 semanas antes do tratamento em estudo e deve estar recuperado de todos os efeitos tóxicos agudos da quimioterapia anterior no momento do tratamento.
- Idade ≤ 75 anos. NOTA: Os primeiros três (3) pacientes tratados no estudo devem ser adultos (≥18 anos de idade). Posteriormente, uma revisão completa dos dados de segurança será realizada e submetida ao FDA para aprovação antes de inscrever pacientes pediátricos.
- Hemoglobina ≥ 7,0 g/dL (pode ser transfundida)
- Bilirrubina total <3 vezes o limite superior do normal
- AST/ALT < 5 vezes o limite superior do normal
- TFG estimada ≥ 60ml/min
- Oximetria de pulso > 90% em ar ambiente
- Pontuação de Karnofsky/Lansky ≥ 60%
- Pacientes sexualmente ativos devem estar dispostos a utilizar um dos métodos anticoncepcionais mais eficazes durante o estudo e por 6 meses após a conclusão do estudo. Parceiro masculino deve usar camisinha
- Consentimento informado obtido
Critérios de exclusão de tratamento:
- Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (APL)
- Atualmente recebendo algum agente experimental ou recebeu alguma vacina contra tumor nas 6 semanas anteriores.
- Grávida ou amamentando.
- Infecção ativa por HIV ou HTLV
- Infecção bacteriana, fúngica ou viral clinicamente significativa que requer terapia contínua sem melhora.
- Critérios cardíacos: Ecocardiografia cardíaca com FEVE<50%; Disfunção cardíaca NYHA III ou IV; Derrame pericárdico clinicamente significativo. Confirmação da ausência dessas condições dentro de 6 meses de tratamento.
- Anormalidades do SNC: Presença de doença do SNC definida como células blásticas cerebroespinhais detectáveis em uma amostra de LCR com ≥ 5 leucócitos por mm3 ou tumores/cloromas conhecidos do SNC
- Uso de soroterapia com Campath ou Globulina Antitimócito (ATG) nos últimos 28 dias
- Uso de infusão de linfócitos de doadores (DLI) ou outro produto de terapia celular dentro de 28 dias
- DECH aguda ≥ Grau 2 ou DECH crônica moderada a grave (anteriormente extensa)
- Altas doses de esteróides >1 mg/kg nos últimos 5 dias ou atualmente recebendo >0,5 mg/kg/dia equivalente a prednisona
- Hiperleucocitose (leucócitos ≥ 50K) ou doença rapidamente progressiva que, na estimativa do investigador, comprometeria a capacidade do paciente de completar o estudo dentro de 3 meses após o TCTH alogênico
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço de Tratamento A
Os pacientes serão inicialmente consentidos para a obtenção de sangue para geração de células T transduzidas. Serão avaliados três níveis de dose e um possível nível de dose -1 em caso de toxicidade inesperada no nível de dose 1. Cada paciente receberá uma infusão de células T. |
Cada paciente receberá uma infusão de células T. Níveis de Dose CD70.CAR/Dose Celular (células transduzidas): Nível de Dose -1: 3 x 10^5 células/kg Nível de Dose 1 (nível de dose inicial): 1 x 10^6 células/kg Nível de Dose 2: 3 x 10^6 células/kg Nível de Dose 3: 1 x 10^ 7 células/kg *Os três primeiros pacientes tratados no estudo serão adultos com 18 anos de idade ou mais. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de toxicidade limitante de dose (DLT)
Prazo: Prazo 4 semanas após a infusão
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1. Toxicidade limitante de dose (CTCAE v5.0) é definida como qualquer toxicidade não hematológica de grau 3 ou 4 (incluindo reações alérgicas e ICANS) que não retorna ao Grau 2 dentro de 72 horas ou qualquer toxicidade de grau 5 (critérios de avaliação adicionais Pode aplicar).
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Prazo 4 semanas após a infusão
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa geral de resposta
Prazo: Prazo 4 semanas após a infusão
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1. Taxa de resposta pelos critérios do Grupo de Trabalho Internacional para LMA e critérios de resposta específicos da doença para pacientes com outras doenças hematológicas malignas. A taxa de resposta para LMA é calculada como a taxa geral de resposta completa (CRMRD- + CR + CRi) |
Prazo 4 semanas após a infusão
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Bilal Omer, MD, Baylor College of Medicine
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Doenças Hematológicas
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Distúrbios imunoproliferativos
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Linfóide
- Doenças hemic e linfáticas
- Leucemia
- Leucemia Mieloide Aguda
- Neoplasias Hematológicas
- Leucemia de Células T
- Leucemia de Células B
Outros números de identificação do estudo
- H-53163 CASEY
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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