TRATTAMENTO CON IL RECETTORE ANTIGENICO CHIMERICO MIRATO CD70 (SETTANTA) (CASEY)

I pazienti verranno arruolati in questo studio in due gruppi di trattamento: C7R-EBVST senza linfodeplezione (Gruppo A) e C7R-EBVST con linfodeplezione (Gruppo B). Gli investigatori arruoleranno i pazienti nel gruppo B se si riscontra un'espansione limitata e un'efficacia clinica nel gruppo A.

I pazienti doneranno il sangue per produrre cellule T EBV C7R. Queste cellule verranno mantenute congelate fino al momento della consegna al paziente.

Le linee sono realizzate utilizzando un processo speciale. Per produrre i VST, le cellule donatrici vengono mescolate con piccoli pezzi di proteine, chiamate peptidi, identiche alle proteine ​​dell'EBV. Le prime cellule indesiderate vengono separate dal sangue del donatore. Le cellule indesiderate hanno CD45RA sulla loro superficie e possono essere identificate e rimosse dal prodotto lasciando dietro di sé solo le cellule T che contengono un piccolo numero di VST. Le cellule vengono quindi stimolate con i peptidi per farle crescere. Dopo circa 9 giorni la crescita dei VST inizia a rallentare e vengono stimolati una seconda volta (e forse una terza) con peptidi insieme a cellule del donatore che sono state modificate per aiutare ad addestrare le cellule T a uccidere le cellule infette con EBV e una linea cellulare (chiamata ULCL) che aiuta le cellule T a crescere. L'ULCL viene prodotto infettando i linfociti con l'EBV reso non infettivo eliminando una parte del suo DNA. L'ULCL viene irradiato prima dell'uso in modo che non possa crescere. Una volta prodotti abbastanza VST, questi vengono congelati e testati per assicurarsi che possano riconoscere le cellule infette dal virus ma non le cellule normali.

Per fare in modo che il C7R venga prodotto dalla cellula T, un gene viene inserito nella cellula T. Questo viene fatto utilizzando alcune parti di un virus (noto come retrovirus). Un retrovirus è un tipo di virus che inserisce una copia del proprio materiale genetico nel DNA di una cellula ospite diversa. Il retrovirus può trasportare il gene nelle cellule T. I pazienti che hanno ricevuto cellule con un nuovo gene saranno seguiti per un totale di 15 anni per vedere se ci sono effetti collaterali a lungo termine del trasferimento genico. Il trasferimento genico è l'inserimento di materiale genetico in una cellula.

Ai pazienti che si arruolano in questo studio verrà assegnata una dose di cellule T EBV C7 R. La dose di cellule assegnata si basa sul peso corporeo e sull'altezza. Nel Gruppo A, in questo studio i pazienti riceveranno le cellule T EBV C7 R. Se nel Gruppo B, insieme alle cellule T C7R EBV, i pazienti riceveranno e potranno ricevere anche ciclofosfamide e fludarabina. Questi due farmaci sono medicinali chemioterapici standard e possono essere somministrati prima delle cellule T per fare spazio nel sangue affinché le cellule T possano crescere dopo che il paziente le ha ricevute.

Se nel Gruppo B i pazienti possono ricevere ciclofosfamide e fludarabina, questi farmaci verranno somministrati per via endovenosa (attraverso una somministrazione e.v. ago inserito nella vena o nella linea centrale) per 2 giorni e poi fludarabina da sola il terzo giorno (giorni -4, -3, -2) prima dell'infusione. Il giorno 0, ai pazienti verrà somministrata un'iniezione di cellule T EBV C7 R nella vena attraverso una linea IV alla dose assegnata.

Prima di ricevere l’infusione di cellule T, ai pazienti può essere somministrata una dose di Benadryl (difenidramina) e Tylenol (paracetamolo). L'infusione richiederà da 1 a 10 minuti. I pazienti verranno monitorati in clinica o in ospedale per circa 2 ore. Il trattamento sarà somministrato dal Centro per la terapia cellulare e genica presso il Texas Children's Hospital o lo Houston Methodist Hospital. I pazienti dovrebbero pianificare di rimanere a Houston per almeno 2 settimane dopo l'infusione per essere monitorati per gli effetti collaterali.

I pazienti avranno visite di follow-up presso la clinica dopo l'infusione (alle visite programmate alle settimane 2 e 6 e follow-up infermieristico alle settimane 1, 2, 4 e 6 dopo l'infusione e ai mesi 3, 6, 9 e 12 dopo l'infusione. I pazienti verranno inoltre sottoposti a un follow-up infermieristico ogni anno per i prossimi 15 anni e a valutazioni programmate della malattia dopo l'iniezione di cellule T (alla settimana 6 +/- 2 settimane dopo l'infusione e poi secondo necessità clinica).

Dopo la rivalutazione della malattia, se la malattia non è peggiorata o se in futuro sembra che i pazienti possano trarne beneficio e non abbiano avuto un grave effetto collaterale causato dall'infusione delle cellule T EBV C7R, i pazienti potrebbero essere idonei a ricevere una dose aggiuntiva di cellule T. La dose sarà allo stesso livello della prima infusione e sarà separata da almeno 4 settimane per garantire che non si verifichino effetti collaterali gravi tra le infusioni. I pazienti che ricevono una dose aggiuntiva di cellule T EBV C7R devono programmare di rimanere a Houston per almeno 2 settimane dopo l'infusione per essere monitorati per gli effetti collaterali.

Esami medici prima del trattamento...

Prima di essere curati, i pazienti ricevono una serie di test medici standard:

1. Esame fisico
2. Esami del sangue per misurare le cellule del sangue, la funzionalità renale ed epatica
3. Misurazioni del tumore mediante studi di imaging di routine. Gli studi di imaging utilizzati in passato verranno utilizzati per valutare al meglio il tumore (tomografia computerizzata (CT) o risonanza magnetica (MRI) e tomografia a emissione di positroni (PET/CT) e/o scansione ossea).

Esami medici durante e dopo il trattamento--

I pazienti verranno sottoposti a test medici standard durante la somministrazione delle infusioni e successivamente:

1. Esami fisici
2. Esami del sangue per misurare le cellule del sangue, la funzionalità renale ed epatica
3. Misurazioni del tumore mediante studi di imaging di routine circa 6 settimane dopo l’infusione.
4. Biopsia tumorale di un tumore accessibile tra 2 e 4 settimane dopo l’infusione e successivamente come clinicamente indicato.

Per saperne di più sul modo in cui funzionano le cellule T C7R EBV e sulla durata della loro permanenza nell'organismo, verrà prelevata una quantità extra di sangue il giorno in cui inizia la chemioterapia, il giorno dell'infusione/i di cellule T e alla fine dell’infusione(i) di cellule T. Il sangue verrà prelevato anche a 1, 2, 4, 6 settimane dopo l'infusione/i di cellule T e ogni 3 mesi per il 1° anno. Il sangue verrà quindi prelevato ogni anno per i prossimi 15 anni e possibilmente in ulteriori momenti. La quantità di sangue prelevato sarà basata sul peso fino a un massimo di 60 ml (12 cucchiaini da tè) di sangue da ottenere in qualsiasi momento. Per i bambini, la quantità totale di sangue prelevato non sarà superiore a 3 ml (meno di 1 cucchiaino) per 2 libbre (1 kg) di peso corporeo in un giorno. Questo volume è considerato sicuro, ma può essere ridotto se il paziente è anemico (ha un basso numero di globuli rossi).