靶向 CD70 的嵌合抗原受体治疗（七十） (CASEY)
这项研究适用于患有称为霍奇金或非霍奇金淋巴瘤或 T/NK 淋巴增殖性疾病的淋巴腺疾病的患者，并且患者在接受治疗（包括我们所知的针对这些疾病的最佳治疗）后病情已恢复或尚未消失。
一些患有淋巴瘤或 T/NK 淋巴细胞增殖性疾病的患者表现出有时称为 Epstein Barr 病毒 (EBV) 的病毒迹象。 在诊断之前或诊断时，这种病毒会引起单核细胞增多症或腺热（“单核细胞增多症”）。 在多达一半的霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的癌细胞中发现了 EBV。 这表明 EBV 在引起淋巴瘤中发挥作用。 被 EBV 感染的癌细胞（淋巴瘤）和一些免疫系统细胞能够躲避人体免疫系统的攻击并逃脱破坏。
T细胞，也称为T淋巴细胞，是一种特殊的抗感染血细胞，可以杀死其他细胞，包括被病毒感染的细胞和肿瘤细胞。 T细胞已被用于治疗癌症患者。 经过训练可以杀死 EBV 感染细胞的 T 细胞可以在血液中存活并影响肿瘤。 我们已经使用 T 细胞针对这些疾病进行了研究，治疗了 80 多人。 大约一半在获得细胞时患有疾病的患者出现了反应，其中一些患者出现了完全反应（意味着无法再检测到癌症）。
我们认为，如果T细胞能够在体内存活更长时间，它们可能有更好的机会杀死EBV和EBV感染的肿瘤细胞。 因此，在这项研究中，我们将向 EBV T 细胞添加一个新基因，该基因可以使细胞寿命更长，称为 C7R。 我们知道，T 细胞需要细胞因子（免疫系统特定细胞释放的蛋白质等物质）才能生存，并且细胞输注到体内后可能无法获得足够的细胞因子。 我们添加了 C7R 基因，为细胞提供持续的细胞因子供应，帮助它们存活更长时间。
这项研究的目的是找到 C7R-EBV T 细胞的最大安全剂量，并评估它们在血液中可以检测到的时间以及它们对癌症的影响。
研究概览
详细说明
患者将被分为两个治疗组参加本研究：不进行淋巴细胞清除的 C7R-EBVST（A 组）和进行淋巴细胞清除的 C7R-EBVST（B 组）。 如果 A 组的扩张有限且临床效果有限，研究人员将把患者纳入 B 组。
患者将献血来制造 C7R EBV T 细胞。 这些细胞将被保持冷冻状态，直到交付给患者为止。
这些线条是采用特殊工艺制成的。 为了制造 VST，供体细胞与小片段蛋白质（称为肽）混合，与 EBV 蛋白质相同。 首先从供体血液中分离出不需要的细胞。 不需要的细胞表面有 CD45RA，可以被识别并从产品中去除，只留下含有少量 VST 的 T 细胞。 然后用肽刺激细胞使其生长。 大约 9 天后，VST 的生长开始减慢，并用肽和来自供体的细胞进行第二次（可能是第三次）刺激，这些细胞经过修饰，可帮助训练 T 细胞杀死被感染的细胞包含 EBV 以及有助于 T 细胞生长的细胞系（称为 ULCL）。 ULCL 是通过用 EBV 感染淋巴细胞而产生的，而通过删除部分 DNA 使其不再具有感染性。 ULCL在使用前经过辐照，使其无法生长。 一旦制成足够的 VST，它们就会被冷冻并进行测试，以确保它们能够识别病毒感染的细胞，但不能识别正常细胞。
为了让 T 细胞产生 C7R，需要将一个基因插入 T 细胞。 这是通过使用病毒（称为逆转录病毒）的某些部分来完成的。 逆转录病毒是一种将自身遗传物质的副本插入不同宿主细胞 DNA 的病毒。 逆转录病毒可以携带该基因进入T细胞。 接受了含有新基因的细胞的患者将被跟踪总共 15 年，以观察基因转移是否有任何长期副作用。 基因转移是将遗传物质插入细胞。
参加这项研究的患者将被分配一剂 C7 R EBV T 细胞。 分配的细胞剂量基于体重和身高。 在本研究 A 组中，患者将接受 C7 R EBV T 细胞。 如果在 B 组中，患者将并且可能还会与 C7R EBV T 细胞一起接受环磷酰胺和氟达拉滨治疗。 这两种药物是标准化疗药物，可以在 T 细胞之前给药，以便在患者接受药物治疗后在血液中为 T 细胞的生长腾出空间。
如果在 B 组中，患者可能接受环磷酰胺和氟达拉滨治疗，这些药物将通过静脉注射（通过静脉注射）给药。 将针插入静脉或中心线）2天，然后在输注前的第三天（第-4、-3、-2天）单独使用氟达拉滨。 第 0 天，患者将通过静脉注射管按指定剂量向静脉注射 C7 R EBV T 细胞。
在接受 T 细胞输注之前，患者可能会服用一剂 Benadryl（苯海拉明）和 Tylenol（对乙酰氨基酚）。 输注需要 1 到 10 分钟。 患者将在诊所或医院接受约2小时的监测。 治疗将由德克萨斯儿童医院或休斯顿卫理公会医院的细胞和基因治疗中心提供。 患者应计划在输注后留在休斯顿至少 2 周，以监测副作用。
输注后患者将在诊所进行随访（在第 2 周和第 6 周的预定就诊，以及输注后第 1、2、4 和 6 周以及第 3、6、9 和 12 个月的护理随访）输液后。 患者还将在接下来的 15 年里每年进行护理随访，并在 T 细胞注射后定期进行疾病评估（在输注后第 6 周 +/- 2 周，然后根据临床需要进行）。
疾病重新评估后，如果疾病没有恶化，或者将来患者可能受益并且没有出现因输注 C7R EBV T 细胞而引起的严重副作用，则患者可能有资格接受接受额外一剂 T 细胞。 剂量将与第一次输注的剂量水平相同，并间隔至少 4 周，以确保输注之间不会出现严重的副作用。 接受额外剂量 C7R EBV T 细胞的患者应计划在输注后在休斯顿停留至少 2 周，以监测副作用。
治疗前的医学检查——
在接受治疗之前，患者接受一系列标准医学检查：
- 体检
- 血液检查可测量血细胞、肾功能和肝功能
- 通过常规成像研究测量肿瘤。 过去使用的影像学研究将用于最好地评估肿瘤（计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）以及正电子发射断层扫描（PET/CT）和/或骨扫描）。
治疗期间和治疗后的医学检查——
患者将在接受输注时以及之后接受标准医学检查：
- 体检
- 血液检查可测量血细胞、肾功能和肝功能
- 输注后约 6 周通过常规成像研究测量肿瘤。
- 输注后 2-4 周内对可触及的肿瘤进行肿瘤活检，并根据临床情况进行活检。
为了更多地了解 C7R EBV T 细胞的工作方式以及它们在体内的持续时间，我们将在化疗开始当天、T 细胞输注当天以及在 T 细胞输注结束时。 还将在 T 细胞输注后 1、2、4、6 周以及第一年每 3 个月采集一次血液。 然后，在接下来的 15 年里，每年都采集血液，也可能在其他时间点采集血液。 采血量根据体重而定，每次最多采集 60 毫升（12 茶匙）血液。 对于儿童，任何一天的抽血总量不得超过每 2 磅（1 千克）体重 3 毫升（少于 1 茶匙）。 该体积被认为是安全的，但如果患者贫血（红细胞计数较低），则可能会减少。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Brandon Garner
- 电话号码：832-824-4594
- 邮箱：bjgarner@texaschildrens.org
研究联系人备份
- 姓名：Bilal Omer, MD
- 电话号码：832-824-4723
- 邮箱：baomer@texaschildrens.org
学习地点
-
-
Texas
-
Houston、Texas、美国、77030
- 招聘中
- Texas Children's Hospital
-
接触：
- Brandon Garner
- 电话号码：832-824-4594
- 邮箱：bjgarner@texaschildrens.org
-
接触：
- Bilal Omer, MD
- 电话号码：832-824-4723
- 邮箱：baomer@texaschildrens.org
-
Houston、Texas、美国、77030
- 招聘中
- The Methodist Hospital
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接触：
- LaQuisa Hill, MD
- 电话号码：713-441-1450
- 邮箱：LaQuisa.Hill@bcm.edu
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接触：
- Brandon Garner
- 电话号码：832-824-4594
- 邮箱：bjgarner@texaschildrens.org
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
采购纳入标准：
诊断原发性难治性或复发性急性髓系白血病 (AML)，急性早幼粒细胞白血病 (APL) 除外。 具有靶向突变的患者应该已经失败或不符合靶向治疗的条件（例如， FLT3 抑制剂、IDH 抑制剂或抗 CD33 药物缀合物）
或者
患有其他复发或难治性 CD70+ 血液恶性肿瘤的患者，如果可以实现缓解，则将被视为同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 的指征。 （仅患有 CD19+ 恶性肿瘤的患者：必须失败或没有资格接受商业 CD19.CAR T 细胞治疗。）
原发性难治性或耐药性疾病，定义为在 1 至 2 个周期的强化诱导治疗后未达到完全缓解 (CR)（即剩余母细胞计数为 5% 或更多）。
复发定义为（1）基于骨髓原始细胞≥5％的完全缓解后血液学复发，或血液中重新出现原始细胞，或出现髓外疾病； (2) 微小残留病 (MRD) 阴性后分子复发，基于通过 RT-qPCR 或多参数流式细胞术 (MFC) 评估的 MRD 复发完全缓解
- 通过流式细胞术或免疫组织化学检测，CD70 阳性肿瘤至少有 30% CD70+ 母细胞（采购时可能正在等待染色）
- 年龄≤75岁。 注意：接受研究的前三 (3) 名患者将是成年人（≥18 岁）
- 血红蛋白≥7.0g/dL（可以输血）
如果需要进行单采血液成分术
- PT 和 aPTT <1.5x ULN
- 血清肌酐 < 2 x ULN
- AST < 5 x 正常上限
- 知情同意
采购排除标准：
- 急性早幼粒细胞白血病（APL）的诊断
- 活动性感染（细菌、真菌或病毒）需要持续治疗但没有改善。
- 已知患有 HIV 或 HTLV 的活动性感染（采集的血液将被送去进行 HIV/HTLV 检测，无需在采购前进行单独检测）
- 活动性第二癌症（非黑色素瘤皮肤癌或原位乳腺癌或宫颈癌除外）或入组前 ≤ 2 年接受过治疗的其他癌症
- 持续进行免疫抑制治疗以预防/治疗 GVHD，包括高剂量类固醇（例如 泼尼松当量 > 0.5 毫克/公斤/天）
治疗纳入标准：
诊断原发性难治性或复发性急性髓系白血病 (AML)（急性早幼粒细胞白血病 (APL) 除外） 具有靶向突变的患者应已失败或不符合靶向治疗的条件（例如， FLT3 抑制剂、IDH 抑制剂或抗 CD33 药物缀合物）。
或者
患有其他复发或难治性 CD70+ 血液恶性肿瘤的患者，如果可以实现缓解，则将被视为同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 的指征。 仅患有 CD19+ 恶性肿瘤的患者：必须失败或没有资格接受商业 CD19.CAR T 细胞治疗。
原发性难治性或耐药性疾病的定义是在 1 至 2 个周期的强化诱导治疗后未达到完全缓解 (CR)（即剩余母细胞计数为 5% 或更多）。
复发定义为（1）基于骨髓原始细胞≥5％的完全缓解后血液学复发，或血液中重新出现原始细胞，或出现髓外疾病； (2) 微小残留病 (MRD) 阴性后分子复发，基于通过 RT-qPCR 或多参数流式细胞术 (MFC) 评估的 MRD 复发完全缓解
- 患者的主治医师团队确认合适的同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 供体。 或患者拒绝潜在的后续 HSCT 的文件）
- 通过流式细胞术或免疫组织化学（组织）检测，CD70 阳性肿瘤至少有 30% CD70+ 母细胞
- 研究治疗前至少 2 周未进行全身化疗，并且必须在治疗时从先前化疗的所有急性毒性作用中恢复。
- 年龄≤75岁。 注：接受研究的前三 (3) 名患者应为成年人（≥18 岁）。 此后，在招募儿科患者之前，将对安全数据进行彻底审查并提交给 FDA 批准。
- 血红蛋白≥7.0g/dL（可以输血）
- 总胆红素<正常上限的3倍
- AST/ALT < 正常上限的 5 倍
- 估计 GFR ≥ 60ml/min
- 室内空气中的脉搏血氧饱和度 > 90%
- 卡诺夫斯基/兰斯基评分 ≥ 60%
- 性活跃的患者必须愿意在研究期间以及研究结束后 6 个月内使用一种更有效的节育方法。 男性伴侣应该使用安全套
- 已获得知情同意
治疗排除标准：
- 急性早幼粒细胞白血病（APL）的诊断
- 目前正在接受任何研究药物或在过去 6 周内接受过任何肿瘤疫苗。
- 怀孕或哺乳期。
- HIV 或 HTLV 主动感染
- 临床上显着的细菌、真菌或病毒感染，需要持续治疗而无改善。
- 心脏标准：心脏超声心动图LVEF<50%；心脏功能障碍 NYHA III 或 IV；临床上显着的心包积液。 确认治疗后 6 个月内不存在这些情况。
- CNS 异常：中枢神经系统疾病的存在，定义为脑脊液样本中可检测到的脑脊髓母细胞，每 mm3 ≥ 5 个白细胞或已知的中枢神经系统肿瘤/绿色瘤
- 在过去 28 天内使用 Campath 或抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 血清疗法
- 28 天内使用供体淋巴细胞输注 (DLI) 或其他细胞治疗产品
- 急性 GVHD ≥ 2 级或中度至重度（以前广泛）慢性 GVHD
- 前 5 天内使用 >1 mg/kg 的高剂量类固醇或当前接受 >0.5mg/kg/天的强的松当量
- 白细胞增多（WBC ≥ 50K）或疾病快速进展，研究者估计会损害患者在同种异体 HSCT 后 3 个月内完成研究的能力
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗臂A
患者最初将同意采购血液以产生转导的 T 细胞。 将评估三个剂量水平，并在剂量水平 1 出现意外毒性的情况下评估可能的剂量水平 -1。 每位患者将接受一次 T 细胞输注。 |
每位患者将接受一次 T 细胞输注。 CD70.CAR剂量水平/细胞剂量（转导细胞）： 剂量水平 -1：3 x 10^5 个细胞/kg 剂量水平 1（起始剂量水平）：1 x 10^6 个细胞/kg 剂量水平 2：3 x 10^6 个细胞/kg 剂量水平 3：1 x 10^ 7细胞/公斤 *接受该研究的前三名患者将是 18 岁或以上的成年人。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量限制毒性 (DLT) 率
大体时间：时间范围 输注后 4 周
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1. 剂量限制性毒性（CTCAE v5.0）定义为任何 3 级或 4 级非血液学毒性（包括过敏反应和 ICANS），且在 72 小时内未能恢复到 2 级或任何 5 级毒性（附加评估标准）可申请）。
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时间范围 输注后 4 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总体响应率
大体时间：时间范围 输注后 4 周
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1. 根据国际 AML 工作组标准和其他血液恶性肿瘤患者的疾病特异性缓解标准得出的缓解率。 AML 的缓解率计算为总体完全缓解率 (CRMRD- + CR + CRi) |
时间范围 输注后 4 周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Bilal Omer, MD、Baylor College of Medicine
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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