CÍLENÍ LÉČBY CHIMERICKÝM ANTIGENOVÝM RECEPTOREM CD70 (SEDDMADEM) (CASEY)

Pacienti budou zařazeni do této studie ve dvou léčebných skupinách: C7R-EBVST bez lymfodeplece (skupina A) a C7R-EBVST s lymfodeplecí (skupina B). Zkoušející zařadí pacienty do skupiny B, pokud je ve skupině A pozorována omezená expanze a klinická účinnost.

Pacienti budou dávat krev k vytvoření C7R EBV T buněk. Tyto buňky budou uchovávány ve zmrazeném stavu, dokud nebudou podány pacientovi.

Linky jsou vyrobeny pomocí speciálního procesu. K vytvoření VST jsou dárcovské buňky smíchány s malými kousky proteinů, nazývaných peptidy, které jsou identické s proteiny z EBV. Z krve dárce se nejprve oddělí nežádoucí buňky. Nežádoucí buňky mají na svém povrchu CD45RA a mohou být identifikovány a odstraněny z produktu a zanechávají za sebou pouze T buňky, které obsahují malý počet VST. Buňky jsou pak stimulovány peptidy, aby rostly. Po asi 9 dnech se růst VST začne zpomalovat a jsou stimulovány podruhé (a možná potřetí) peptidy spolu s buňkami od dárce, které byly upraveny tak, aby pomohly trénovat T buňky k zabíjení infikovaných buněk s EBV a také buněčná linie (nazývaná ULCL), která pomáhá T-buňkám růst. ULCL se vyrábí infikováním lymfocytů EBV, který se stal neinfekčním delecí části jeho DNA. ULCL se před použitím ozáří, aby nemohlo růst. Jakmile je vyrobeno dostatečné množství VST, jsou zmrazeny a testovány, aby se zajistilo, že dokážou rozpoznat buňky infikované virem, ale ne normální buňky.

Aby T-buňka vytvořila C7R, je do T-buňky vložen gen. To se provádí pomocí určitých částí viru (známého jako retrovirus). Retrovirus je typ viru, který vkládá kopii svého vlastního genetického materiálu do DNA jiné hostitelské buňky. Retrovirus může nést gen do T buněk. Pacienti, kteří obdrželi buňky s novým genem, budou sledováni po dobu celkem 15 let, aby se zjistilo, zda existují nějaké dlouhodobé vedlejší účinky přenosu genu. Přenos genů je vložení genetického materiálu do buňky.

Pacientům, kteří se zaregistrují do této studie, bude přidělena dávka C7 R EBV T buněk. Přiřazená dávka buněk je založena na tělesné hmotnosti a výšce. Ve skupině A budou v této studii pacienti dostávat C7 R EBV T buňky. Pokud jsou ve skupině B spolu s C7R EBV T buňkami, pacienti budou a mohou dostávat také cyklofosfamid a fludarabin. Tyto dva léky jsou standardní chemoterapeutické léky a mohou být podávány před T lymfocyty, aby vytvořily prostor v krvi pro růst T lymfocytů poté, co je pacient dostal.

Pokud ve skupině B mohou pacienti dostávat cyklofosfamid a fludarabin, budou tyto léky podávány intravenózně (prostřednictvím i.v. jehla zavedena do žíly nebo centrální linie) po dobu 2 dnů a poté třetí den (den -4, -3, -2) před infuzí samotný fludarabin. V den 0 bude pacientům podána injekce C7 R EBV T buněk do žíly prostřednictvím IV linie v přidělené dávce.

Před přijetím infuze T buněk mohou pacienti dostat dávku Benadrylu (difenhydramin) a Tylenolu (acetaminofen). Infuze bude trvat 1 až 10 minut. Pacienti budou na klinice nebo v nemocnici sledováni asi 2 hodiny. Léčbu bude poskytovat Centrum pro buněčnou a genovou terapii v Texaské dětské nemocnici nebo Houstonské metodistické nemocnici. Pacienti by si měli naplánovat pobyt v Houstonu alespoň 2 týdny po infuzi, aby byli sledováni kvůli nežádoucím účinkům.

Pacienti budou mít po infuzi následné návštěvy na klinice (při plánovaných návštěvách 2. a 6. týden a ošetřovatelské sledování v týdnech 1, 2, 4 a 6 po infuzi a ve 3., 6., 9. a 12. po infuzi. Pacienti budou také podstupovat každoroční ošetřovatelské sledování po dobu dalších 15 let a plánovaná hodnocení onemocnění po injekci T-buněk (v týdnu 6 +/- 2 týdny po infuzi a poté podle klinické potřeby).

Po opětovném vyhodnocení onemocnění, pokud se onemocnění nezhoršilo nebo pokud se v budoucnu bude zdát, že by pro pacienty mohlo být přínosné a neměli závažné vedlejší účinky způsobené infuzí C7R EBV T buněk, mohou být pacienti způsobilí obdrží jednu další dávku T buněk. Dávka bude na stejné úrovni jako při první infuzi s odstupem alespoň 4 týdnů, aby se zajistilo, že mezi jednotlivými infuzemi nedojde k závažným vedlejším účinkům. Pacienti, kteří dostanou další dávku C7R EBV T-buněk, by si měli naplánovat pobyt v Houstonu alespoň 2 týdny po infuzi, aby byli sledováni z hlediska nežádoucích účinků.

Lékařské testy před léčbou...

Před léčbou pacienti absolvují řadu standardních lékařských testů:

1. Fyzikální zkouška
2. Krevní testy pro měření krevních buněk, funkce ledvin a jater
3. Měření nádoru rutinními zobrazovacími studiemi. K nejlepšímu posouzení nádoru budou použity zobrazovací studie, které byly použity v minulosti (počítačový tomogram (CT) nebo magnetická rezonance (MRI) a pozitronová emisní tomografie (PET/CT) a/nebo kostní sken).

Lékařské testy během léčby a po léčbě –

Pacienti podstoupí standardní lékařské testy během podávání infuzí a poté:

1. Fyzikální zkoušky
2. Krevní testy pro měření krevních buněk, funkce ledvin a jater
3. Měření nádoru rutinními zobrazovacími studiemi přibližně 6 týdnů po infuzi.
4. Nádorová biopsie přístupného nádoru mezi 2-4 týdny po infuzi a podle klinické indikace poté.

Chcete-li se dozvědět více o tom, jak C7R EBV T buňky fungují a jak dlouho vydrží v těle, bude odebráno dodatečné množství krve v den zahájení chemoterapie, v den infuze (infuzí) T buněk a na konci infuze (infuzí) T-buněk. Krev bude také odebrána 1, 2, 4, 6 týdnů po infuzi (infuzích) T-buněk a každé 3 měsíce po dobu 1. roku. Krev pak bude odebírána každoročně po dobu následujících 15 let a možná i v dalších časových bodech. Množství odebrané krve bude založeno na hmotnosti s maximálně 60 ml (12 čajových lžiček) krve, které lze získat najednou. U dětí nebude celkové množství odebrané krve větší než 3 ml (méně než 1 čajová lžička) na 2 libry (1 kg) tělesné hmotnosti v kterýkoli den. Tento objem je považován za bezpečný, ale může být snížen, pokud je pacient anemický (má nízký počet červených krvinek).