がん幹細胞関連の攻撃性に関与する分子標的を調節する治療法の開発
中枢神経系腫瘍における集学的治療開発戦略：内皮幹細胞およびがん幹細胞が関与する生存および化学療法抵抗性に関与する新しい分子標的および代謝標的の同定
中枢神経系の腫瘍は毎年10万人あたり21人が罹患しており、この数字は先進経済国を指しており、時間の経過とともに発生率は増加しています。 実験的証拠は、癌幹細胞 (CSC) がこれらの腫瘍の悪性化において重要な役割を果たしている可能性を示唆しています。 実際、低酸素の腫瘍微小環境により、これらの細胞は、幹様機能、血管新生機能、および腫瘍促進機能を与える代償経路を作り出すことができます。 さらに、脳腫瘍幹細胞は放射線耐性および化学療法耐性があり、したがって現在使用されている治療プロトコルでは治療できないことが実証されています。 実際、現在まで脳腫瘍を根絶する決定的な治療法はありません。 このシナリオでは、いくつかの生理学的機能を担う脂質の一種であるスフィンゴリップも、腫瘍の発症、進行、薬剤耐性、攻撃性に関与しています。 低酸素腫瘍微小環境では、CSC はスフィンゴ脂質の代謝において、スフィンゴシン-1-リン酸 (S1P) を優先して改変されたレオスタットを提示します。
S1P はスフィンゴ脂質代謝の中間体であり、スフィンゴシンキナーゼ (SK) の作用によりスフィンゴシンから形成されます。 S1P が主に細胞外環境で腫瘍促進シグナルとして作用し、腫瘍の可能性と相関する重要な細胞特性を調節することを示唆する証拠が増えています。
このプロジェクトは、腫瘍微小環境に関連した腫瘍幹細胞の生存と化学抵抗性に関与する新しい分子標的および代謝標的を同定することを目的としています。
調査の概要
詳細な説明
中枢神経系の腫瘍は毎年10万人あたり21人が罹患しており、この数字は先進経済国を指しており、時間の経過とともに発生率は増加しています。 中枢神経系の腫瘍の中で、神経膠芽腫（GBM）は最も頻度が高く進行性の悪性腫瘍であり、平均余命は約12か月、診断後5年間の生存率は5%未満です。 GBM の増殖と進行は、「がん幹細胞」(CSC) と呼ばれる腫瘍細胞の特殊な部分集団に依存しています。 CSC は化学療法および放射線耐性があり、再発の原因となるため、治療戦略の重要な標的となるはずですが、CSC の生物学の基礎となるメカニズムはまだ十分に理解されていません。 低酸素症は、低酸素誘導因子（HIF）とスフィンゴ脂質経路を介して、腫瘍の増殖と血管新生の制御において重要な役割を果たしており、おそらく腫瘍自体の最も効果的な適応メカニズムを表しています。 実際、固形腫瘍の低酸素微環境は腫瘍の攻撃性を高め、血管新生、嫌気性エネルギー代謝、CSCの発症と増殖を促進する酸化ストレスへの適応に関連するタンパク質の発現を増加させます。
この研究は、低酸素微環境が CSC の状態を調節し、したがって現在の薬物治療に対する反応に影響を与えるという証拠を裏付けています。
S1P は細胞内セカンドメッセンジャーとして機能しますが、その効果のほとんどは、もともと EDG として知られ、現在は S1P 受容体 (S1PR) と呼ばれている特定の G タンパク質共役受容体への結合を通じて、細胞外メディエーターとして発揮されます。 私たちのグループは、スフィンゴ脂質の代謝、特にS1Pの調節における後天的な修飾が、GBM患者のCSCに幹様特性と化学抵抗性特性を与えることができることを以前に実証しました。
このプロジェクトは、腫瘍微小環境に関連した腫瘍幹細胞の生存と化学抵抗性に関与する新しい分子標的および代謝標的を同定することを目的としています。
スフィンゴ脂質代謝の研究を通じて、CSC の増殖と腫瘍の進行を阻害するために送達される新しいマーカーと阻害剤が同定されます。
このアプローチにより、研究者は腫瘍の微小環境と腫瘍の分子的および代謝的特性が細胞コミュニケーションにどのような影響を与えるか、またこのプロセスが新しい薬理学的治療によって影響を受けるかどうかを評価できるようになります。 この研究は、新しい経路と腫瘍特異的変化に焦点を当て、新しい治療戦略を階層化し、診断とモニタリングにおける新しい潜在的なバイオマーカーを特定することで、脳腫瘍に苦しむ患者の予後を改善する可能性がある。
研究の種類
入学 (推定)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Giovanni Marfia, MD, PhD
- 電話番号：+39 0255034268
- メール：giovanni.marfia@policlinico.mi.it
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Stefania E Navone, PhD
- 電話番号：+39 0255034268
- メール：stefania.navone@policlinico.mi.it
研究場所
-
-
-
Milan、イタリア、20122
- 募集
- Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
-
コンタクト：
- Giovanni Marfia, MD, PhD
- 電話番号：+39 0255034268
- メール：giovanni.marfia@policlinico.mi.it
-
コンタクト：
- Stefania E Navone, PhD
- 電話番号：+39 0255034268
- メール：stefania.navone@policlinico.mi.it
-
副調査官：
- Giovanni Marfia, MD, PhD
-
副調査官：
- Laura Guarnaccia, PhD
-
副調査官：
- Laura Begani, MSc
-
副調査官：
- Marco Locatelli, Md, PhD
-
副調査官：
- Giulio Bertani, MD
-
副調査官：
- Claudia Fanizzi, MD
-
副調査官：
- Giorgio Fiore, MD
-
副調査官：
- Luigi Schisano, MD
-
副調査官：
- Manuela Caroli, MD
-
副調査官：
- Antonella Ampollini, MD
-
主任研究者：
- Stefania Navone, PhD
-
副調査官：
- Antonio D Ammando, MD
-
副調査官：
- Elena Scagliotti, MSc
-
副調査官：
- Giorgia Abete Fornara, MSc
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- 組織学的に確認された（WHO）と診断され、外科的切除を受ける神経膠腫の患者。
- GBMに罹患した患者の術後に評価されるMGMTの低メチル化または過剰メチル化。
- 成人患者（18歳以上）、男女問わず。
- Stuppプロトコルを受けている患者には、低分割プロトコルと3週間の化学療法を実施している70歳以上の患者が含まれる。
- Karnofsky Performance Status (KPS)> 60 が術後に評価されました。
- 研究に関連するあらゆる活動の前に、書面によるインフォームドコンセントが自由に与えられます。 エリーヌ
除外基準:
- インフォームドコンセントに署名しない患者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
|---|---|
|
神経膠腫
脳腫瘍に侵され、外科的切除を受ける患者。 GBMに罹患した患者の術後に評価されるMGMTの低メチル化または過剰メチル化。成人患者（18歳以上）、男女問わず。 Stuppプロトコルを受けている患者には、低分割プロトコルと3週間の化学療法を実施している70歳以上の患者が含まれる。 Karnofsky Performance Status (KPS)> 60 が術後に評価されました。研究に関連するあらゆる活動の前に、書面によるインフォームドコンセントが自由に与えられます。
|
腫瘍生検からの癌幹細胞および内皮細胞の細胞および分子分析、および組織および全身バイオマーカーの調査
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
神経膠腫形成および癌形成に関連する特定のマーカーを評価するための、癌幹細胞の分子および代謝サインの研究。
時間枠：学習完了までの平均3年
|
腫瘍の分子マーカーおよび代謝マーカーの予後および予測的役割の評価。
幹細胞性、血管新生/低酸素症、およびスフィンゴ脂質シグナル伝達に関連する一連のマーカーの遺伝子およびタンパク質発現の決定。
|
学習完了までの平均3年
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
バイオマーカーの調査
時間枠：学習完了までの平均3年
|
予測的および予後的意義を持つ新しい組織および循環バイオマーカーの同定
|
学習完了までの平均3年
|
|
薬物治療に対する細胞反応
時間枠：学習完了までの平均3年
|
分子および代謝特有のサインによって決定される新しい治療後の細胞反応の調査。薬理学的治療後に異なって発現されるマーカーのパネルの決定。腫瘍マーカー発現の予後および予測的役割の評価
|
学習完了までの平均3年
|
協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：Marco Locatelli, MD, PhD、Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
- スタディチェア：Giovanni Marfia, MD, PhD、Fondazione IRCCS Ca' Granda Osp. Maggiore Policlinico, Istituto di Medicina Aerospaziale di Milano-Aeronautica Militare
- 主任研究者：Stefania E Navone, PhD、Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Marfia G, Navone SE, Fanizzi C, Tabano S, Pesenti C, Abdel Hadi L, Franzini A, Caroli M, Miozzo M, Riboni L, Rampini P, Campanella R. Prognostic value of preoperative von Willebrand factor plasma levels in patients with Glioblastoma. Cancer Med. 2016 Aug;5(8):1783-90. doi: 10.1002/cam4.747. Epub 2016 May 28.
- Navone SE, Guarnaccia L, Rizzaro MD, Begani L, Barilla E, Alotta G, Garzia E, Caroli M, Ampollini A, Violetti A, Gervasi N, Campanella R, Riboni L, Locatelli M, Marfia G. Role of Luteolin as Potential New Therapeutic Option for Patients with Glioblastoma through Regulation of Sphingolipid Rheostat. Int J Mol Sci. 2023 Dec 21;25(1):130. doi: 10.3390/ijms25010130.
- Guarnaccia M, Guarnaccia L, La Cognata V, Navone SE, Campanella R, Ampollini A, Locatelli M, Miozzo M, Marfia G, Cavallaro S. A Targeted Next-Generation Sequencing Panel to Genotype Gliomas. Life (Basel). 2022 Jun 24;12(7):956. doi: 10.3390/life12070956.
- Campanella R, Guarnaccia L, Caroli M, Zarino B, Carrabba G, La Verde N, Gaudino C, Rampini A, Luzzi S, Riboni L, Locatelli M, Navone SE, Marfia G. Personalized and translational approach for malignant brain tumors in the era of precision medicine: the strategic contribution of an experienced neurosurgery laboratory in a modern neurosurgery and neuro-oncology department. J Neurol Sci. 2020 Oct 15;417:117083. doi: 10.1016/j.jns.2020.117083. Epub 2020 Aug 6.
- Riboni L, Abdel Hadi L, Navone SE, Guarnaccia L, Campanella R, Marfia G. Sphingosine-1-Phosphate in the Tumor Microenvironment: A Signaling Hub Regulating Cancer Hallmarks. Cells. 2020 Feb 1;9(2):337. doi: 10.3390/cells9020337.
- Campanella R, Guarnaccia L, Cordiglieri C, Trombetta E, Caroli M, Carrabba G, La Verde N, Rampini P, Gaudino C, Costa A, Luzzi S, Mantovani G, Locatelli M, Riboni L, Navone SE, Marfia G. Tumor-Educated Platelets and Angiogenesis in Glioblastoma: Another Brick in the Wall for Novel Prognostic and Targetable Biomarkers, Changing the Vision from a Localized Tumor to a Systemic Pathology. Cells. 2020 Jan 25;9(2):294. doi: 10.3390/cells9020294.
- Abdel Hadi L, Anelli V, Guarnaccia L, Navone S, Beretta M, Moccia F, Tringali C, Urechie V, Campanella R, Marfia G, Riboni L. A bidirectional crosstalk between glioblastoma and brain endothelial cells potentiates the angiogenic and proliferative signaling of sphingosine-1-phosphate in the glioblastoma microenvironment. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018 Oct;1863(10):1179-1192. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.07.009. Epub 2018 Jul 26.
- Marfia G, Campanella R, Navone SE, Di Vito C, Riccitelli E, Hadi LA, Bornati A, de Rezende G, Giussani P, Tringali C, Viani P, Rampini P, Alessandri G, Parati E, Riboni L. Autocrine/paracrine sphingosine-1-phosphate fuels proliferative and stemness qualities of glioblastoma stem cells. Glia. 2014 Dec;62(12):1968-81. doi: 10.1002/glia.22718. Epub 2014 Jul 5.
- Navone SE, Marfia G, Invernici G, Cristini S, Nava S, Balbi S, Sangiorgi S, Ciusani E, Bosutti A, Alessandri G, Slevin M, Parati EA. Isolation and expansion of human and mouse brain microvascular endothelial cells. Nat Protoc. 2013 Sep;8(9):1680-93. doi: 10.1038/nprot.2013.107. Epub 2013 Aug 8.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。