Vývoj terapeutických přístupů modulujících molekulární cíle ovlivňující agresivitu nádorových kmenových buněk
Strategie rozvoje multimodálních terapií u nádorů centrálního nervového systému: identifikace nových molekulárních a metabolických cílů zapojených do přežití a chemorezistence zahrnující endoteliální a rakovinné kmenové buňky
Nádory centrální nervové soustavy postihnou každý rok 21 lidí na 100 000, což je údaj, který se vztahuje na země s vyspělou ekonomikou, přičemž výskyt v průběhu času roste. Experimentální důkazy naznačují, že rakovinné kmenové buňky (CSC) mohou hrát klíčovou roli v malignitě těchto nádorů. Ve skutečnosti jsou tyto buňky díky hypoxickému nádorovému mikroprostředí schopny vytvářet kompenzační dráhy, které propůjčují kmenové, angiogenní a protumorální funkce. Kromě toho bylo prokázáno, že kmenové buňky mozkového nádoru jsou rezistentní vůči záření a chemoterapii, a proto je nelze léčit pomocí terapeutických protokolů, které se v současnosti používají. K dnešnímu dni ve skutečnosti neexistuje žádná definitivní léčba pro eradikaci mozkových nádorů. V tomto scénáři jsou sfingolipy, třída lipidů zastoupené několika fyziologickými funkcemi, také zapojeny do nástupu nádoru, progrese, lékové rezistence a agresivity. V mikroprostředí hypoxického nádoru představují CSC modifikovaný reostat v metabolismu sfingolipidu ve prospěch sfingosin-1-fosfátu (S1P).
S1P je meziprodukt metabolismu sfingolipidů, vzniká ze sfingosinu působením sfingosinkináz (SK). Stále více důkazů naznačuje, že S1P působí jako signál podporující nádor, převážně v extracelulárním prostředí, regulující důležité buněčné vlastnosti korelující s potenciálem nádoru.
Projekt si klade za cíl identifikovat nové molekulární a metabolické cíle zapojené do přežití a chemorezistence nádorových kmenových buněk ve vztahu k nádorovému mikroprostředí.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Nádory centrální nervové soustavy postihnou každý rok 21 lidí na 100 000, což je údaj, který se vztahuje na země s vyspělou ekonomikou, přičemž výskyt v průběhu času roste. Mezi nádory centrálního nervového systému je glioblastom (GBM) nejčastějším a agresivním maligním nádorem s průměrnou délkou života přibližně 12 měsíců a přežitím méně než 5 % v následujících 5 letech do diagnózy. Růst a progrese GBM jsou závislé na specializované subpopulaci nádorových buněk nazývaných „rakovinové kmenové buňky“ (CSC). CSC jsou chemo- a radiorezistentní, jsou zodpovědné za relapsy, a proto by měly představovat důležitý cíl terapeutických strategií, ale mechanismy, které jsou základem jejich biologie, jsou stále špatně pochopeny. Hypoxie prostřednictvím hypoxií indukovatelného faktoru (HIF) a sfingolipidové dráhy hraje klíčovou roli v kontrole růstu nádoru a angiogenezi a představuje možná nejúčinnější adaptační mechanismus samotného nádoru. Hypoxické mikroprostředí solidních nádorů jim skutečně dává větší agresivitu, zvýšení exprese proteinů spojených s angiogenezí, anaerobním energetickým metabolismem a adaptací na oxidační stres, což usnadňuje nástup a proliferaci CSC.
Tato studie podporuje důkazy, že hypoxické mikroprostředí reguluje stav CSC, a tudíž ovlivňuje odpověď na současnou farmakologickou léčbu.
Ačkoli sfingolipid S1P může působit jako intracelulární druhý posel, většina jeho účinků se uplatňuje jako extracelulární mediátor prostřednictvím vazby na specifické receptory spřažené s G proteinem, původně známé jako EDG a nyní nazývané receptory S1P (S1PR). Naše skupina již dříve prokázala, že získané modifikace v metabolismu sfingolipidů, zejména v regulaci S1P, jsou schopny propůjčit CSC u pacientů s GBM vlastnosti podobné stonkům a chemorezistenci.
Projekt si klade za cíl identifikovat nové molekulární a metabolické cíle zapojené do přežití a chemorezistence nádorových kmenových buněk ve vztahu k nádorovému mikroprostředí.
Prostřednictvím studia metabolismu sfingolipidů budou identifikovány nové markery a inhibitory, které budou dodány pro inhibici proliferace CSC a progrese nádoru.
Pomocí tohoto přístupu budou vědci schopni vyhodnotit, jak nádorové mikroprostředí a molekulární a metabolické charakteristiky nádoru ovlivňují buněčnou komunikaci a zda lze tento proces ovlivnit novými farmakologickými způsoby léčby. Tato studie by mohla upozornit na nové cesty a nádorově specifické změny ke stratifikaci nových terapeutických strategií a k identifikaci nových potenciálních biomarkerů v diagnostice a monitorování, čímž by se zlepšila prognóza pacientů trpících mozkovými nádory.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Giovanni Marfia, MD, PhD
- Telefonní číslo: +39 0255034268
- E-mail: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Stefania E Navone, PhD
- Telefonní číslo: +39 0255034268
- E-mail: stefania.navone@policlinico.mi.it
Studijní místa
-
-
-
Milan, Itálie, 20122
- Nábor
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
-
Kontakt:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
- Telefonní číslo: +39 0255034268
- E-mail: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
-
Kontakt:
- Stefania E Navone, PhD
- Telefonní číslo: +39 0255034268
- E-mail: stefania.navone@policlinico.mi.it
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Laura Guarnaccia, PhD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Laura Begani, MSc
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Marco Locatelli, Md, PhD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Giulio Bertani, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Claudia Fanizzi, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Giorgio Fiore, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Luigi Schisano, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Manuela Caroli, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Antonella Ampollini, MD
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Stefania Navone, PhD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Antonio D Ammando, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Elena Scagliotti, MSc
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Giorgia Abete Fornara, MSc
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti s histologicky potvrzeným gliomem (WHO) podstupující chirurgickou resekci;
- hypomethylace nebo hypermetylace MGMT hodnocená po operaci u pacientů postižených GBM;
- dospělí pacienti (≥18 let), obě pohlaví;
- Pacienti podstupující Stuppův protokol včetně pacientů ve věku > 70 let provádějících hypofrakcionovaný protokol a třítýdenní chemoterapii;
- Karnofsky Performance Status (KPS)> 60 hodnoceno po operaci;
- svobodně udělený písemný informovaný souhlas před jakoukoli činností související se studií. erine
Kritéria vyloučení:
- pacientů, kteří nepodepíší informovaný souhlas
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Gliom
Pacienti postižení mozkovými nádory podstupující chirurgickou resekci; hypomethylace nebo hypermetylace MGMT hodnocená po operaci u pacientů postižených GBM; dospělí pacienti (≥18 let), obě pohlaví; Pacienti podstupující Stuppův protokol včetně pacientů ve věku > 70 let provádějících hypofrakcionovaný protokol a třítýdenní chemoterapii; Karnofsky Performance Status (KPS)> 60 hodnoceno po operaci; svobodně udělený písemný informovaný souhlas před jakoukoli činností související se studií.
|
buněčná a molekulární analýza rakovinných kmenových buněk a endoteliálních buněk z nádorových biopsií a zkoumání tkáňových a systémových biomarkerů
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Výzkum molekulární a metabolické signatury rakovinných kmenových buněk za účelem posouzení specifických markerů souvisejících s gliomagenezí a kancerogenezí.
Časové okno: Po ukončení studia v průměru 3 roky
|
Hodnocení prognostické a prediktivní role molekulárních a metabolických markerů nádoru.
Stanovení genové a proteinové exprese panelu markerů souvisejících s kmenovostí, angiogenezí/hypoxií a sfingolipidovou signalizací.
|
Po ukončení studia v průměru 3 roky
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Vyšetřování biomarkerů
Časové okno: Po ukončení studia v průměru 3 roky
|
Identifikace nové tkáně a cirkulujících biomarkerů s prediktivním a prognostickým významem
|
Po ukončení studia v průměru 3 roky
|
|
Buněčná odpověď na farmakologickou léčbu
Časové okno: Po ukončení studia v průměru 3 roky
|
Zkoumání buněčné odezvy po nové léčbě určené molekulárním a metabolickým specifickým podpisem; stanovení panelu markerů odlišně vyjádřených po farmakologické léčbě; hodnocení prognostické a prediktivní role exprese nádorových markerů
|
Po ukončení studia v průměru 3 roky
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Marco Locatelli, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
- Studijní židle: Giovanni Marfia, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda Osp. Maggiore Policlinico, Istituto di Medicina Aerospaziale di Milano-Aeronautica Militare
- Vrchní vyšetřovatel: Stefania E Navone, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Marfia G, Navone SE, Fanizzi C, Tabano S, Pesenti C, Abdel Hadi L, Franzini A, Caroli M, Miozzo M, Riboni L, Rampini P, Campanella R. Prognostic value of preoperative von Willebrand factor plasma levels in patients with Glioblastoma. Cancer Med. 2016 Aug;5(8):1783-90. doi: 10.1002/cam4.747. Epub 2016 May 28.
- Navone SE, Guarnaccia L, Rizzaro MD, Begani L, Barilla E, Alotta G, Garzia E, Caroli M, Ampollini A, Violetti A, Gervasi N, Campanella R, Riboni L, Locatelli M, Marfia G. Role of Luteolin as Potential New Therapeutic Option for Patients with Glioblastoma through Regulation of Sphingolipid Rheostat. Int J Mol Sci. 2023 Dec 21;25(1):130. doi: 10.3390/ijms25010130.
- Guarnaccia M, Guarnaccia L, La Cognata V, Navone SE, Campanella R, Ampollini A, Locatelli M, Miozzo M, Marfia G, Cavallaro S. A Targeted Next-Generation Sequencing Panel to Genotype Gliomas. Life (Basel). 2022 Jun 24;12(7):956. doi: 10.3390/life12070956.
- Campanella R, Guarnaccia L, Caroli M, Zarino B, Carrabba G, La Verde N, Gaudino C, Rampini A, Luzzi S, Riboni L, Locatelli M, Navone SE, Marfia G. Personalized and translational approach for malignant brain tumors in the era of precision medicine: the strategic contribution of an experienced neurosurgery laboratory in a modern neurosurgery and neuro-oncology department. J Neurol Sci. 2020 Oct 15;417:117083. doi: 10.1016/j.jns.2020.117083. Epub 2020 Aug 6.
- Riboni L, Abdel Hadi L, Navone SE, Guarnaccia L, Campanella R, Marfia G. Sphingosine-1-Phosphate in the Tumor Microenvironment: A Signaling Hub Regulating Cancer Hallmarks. Cells. 2020 Feb 1;9(2):337. doi: 10.3390/cells9020337.
- Campanella R, Guarnaccia L, Cordiglieri C, Trombetta E, Caroli M, Carrabba G, La Verde N, Rampini P, Gaudino C, Costa A, Luzzi S, Mantovani G, Locatelli M, Riboni L, Navone SE, Marfia G. Tumor-Educated Platelets and Angiogenesis in Glioblastoma: Another Brick in the Wall for Novel Prognostic and Targetable Biomarkers, Changing the Vision from a Localized Tumor to a Systemic Pathology. Cells. 2020 Jan 25;9(2):294. doi: 10.3390/cells9020294.
- Abdel Hadi L, Anelli V, Guarnaccia L, Navone S, Beretta M, Moccia F, Tringali C, Urechie V, Campanella R, Marfia G, Riboni L. A bidirectional crosstalk between glioblastoma and brain endothelial cells potentiates the angiogenic and proliferative signaling of sphingosine-1-phosphate in the glioblastoma microenvironment. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018 Oct;1863(10):1179-1192. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.07.009. Epub 2018 Jul 26.
- Marfia G, Campanella R, Navone SE, Di Vito C, Riccitelli E, Hadi LA, Bornati A, de Rezende G, Giussani P, Tringali C, Viani P, Rampini P, Alessandri G, Parati E, Riboni L. Autocrine/paracrine sphingosine-1-phosphate fuels proliferative and stemness qualities of glioblastoma stem cells. Glia. 2014 Dec;62(12):1968-81. doi: 10.1002/glia.22718. Epub 2014 Jul 5.
- Navone SE, Marfia G, Invernici G, Cristini S, Nava S, Balbi S, Sangiorgi S, Ciusani E, Bosutti A, Alessandri G, Slevin M, Parati EA. Isolation and expansion of human and mouse brain microvascular endothelial cells. Nat Protoc. 2013 Sep;8(9):1680-93. doi: 10.1038/nprot.2013.107. Epub 2013 Aug 8.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- Gliotherapy
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Gliom
-
University of California, San FranciscoPacific Pediatric Neuro-Oncology ConsortiumNáborDětská rakovina | Gliom nízkého stupně | Gliom mozku nízkého stupně | Opakující se gliom nízkého stupněSpojené státy
-
City of Hope Medical CenterNational Cancer Institute (NCI); Food and Drug Administration (FDA)Aktivní, ne náborGeneticky modifikované T-buňky při léčbě pacientů s recidivujícím nebo refrakterním maligním gliomemRecidivující glioblastom | Recidivující maligní gliom | Refrakterní maligní gliom | Recidivující gliom III. stupně WHO | Recidivující gliom II. stupně WHO | Refrakterní glioblastom | Refrakterní gliom WHO stupně II | Refrakterní WHO gliom III. stupněSpojené státy
-
Children's Hospital of PhiladelphiaBlue Earth Diagnostics; Dragon Master FoundationNáborGliom | Gliom nízkého stupně | Gliom, maligní | Gliom mozku nízkého stupně | Gliom intrakraniálníSpojené státy
-
Children's Hospital of PhiladelphiaBlue Earth Diagnostics; Dragon Master FoundationNáborGliom | Gliom vysokého stupně | Gliom, maligní | Difuzní gliom | Gliom intrakraniálníSpojené státy
-
ChimerixOncoceutics, Inc.UkončenoGlioblastom | Difuzní gliom střední linie | Gliom H3 K27M | Thalamický gliom | Infratentoriální gliom | Gliom bazálního gangliaSpojené státy
-
Ohio State University Comprehensive Cancer CenterNáborGliom 3. stupně WHO | Recidivující maligní gliom | Gliom 2. stupně WHO | Recidivující gliom 3. stupně WHO | Recidivující gliom 4. stupně WHO | Gliom 4. stupně WHOSpojené státy
-
University of California, San FranciscoBeiGene USA, Inc.Aktivní, ne náborGlioblastom | Maligní gliom | Recidivující glioblastom | Recidivující gliom III. stupně WHO | Gliom III. stupně WHO | Mutace genu IDH2 | Mutace genu IDH1 | Gliom nízkého stupně | Recidivující gliom II. stupně WHO | Gliom II. stupně WHOSpojené státy
-
City of Hope Medical CenterNational Cancer Institute (NCI)Aktivní, ne náborGlioblastom | Maligní gliom | Gliom III. stupně WHO | Recidivující gliom | Refrakterní gliomSpojené státy
-
Sabine Mueller, MD, PhDZatím nenabírámeGlioblastom | Difuzní gliom střední linie, H3 K27M-Mutant | Vysoce kvalitní gliom | Vysoce kvalitní gliom (WHO III-IV) | Difuzní hemisférický gliom s mutací H3G34Spojené státy
-
National Cancer Institute (NCI)PozastavenoGliom | Gliom vysokého stupně | Maligní gliom | Gliomy | Gliom nízkého stupněSpojené státy