Entwicklung therapeutischer Ansätze zur Modulation molekularer Ziele, die mit der Aggressivität von Krebsstammzellen in Zusammenhang stehen
Strategien zur Entwicklung multimodaler Therapien bei Tumoren des Zentralnervensystems: Identifizierung neuer molekularer und metabolischer Ziele, die an Überleben und Chemoresistenz von Endothel- und Krebsstammzellen beteiligt sind
Von Tumoren des Zentralnervensystems sind jedes Jahr 21 Menschen pro 100.000 betroffen, eine Zahl, die sich auf Länder mit fortgeschrittenen Volkswirtschaften bezieht, wobei die Inzidenz im Laufe der Zeit zunimmt. Experimentelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Krebsstammzellen (CSCs) eine Schlüsselrolle bei der Bösartigkeit dieser Tumoren spielen könnten. Tatsächlich sind diese Zellen aufgrund der hypoxischen Mikroumgebung des Tumors in der Lage, kompensatorische Wege zu schaffen, die stammähnliche, angiogene und protumorale Funktionen verleihen. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Hirntumorstammzellen strahlen- und chemoresistent sind und daher mit den derzeit verwendeten Therapieprotokollen nicht behandelbar sind. Tatsächlich gibt es bis heute keine endgültigen Behandlungsmethoden zur Ausrottung von Hirntumoren. In diesem Szenario sind Sphingolips, eine Lipidklasse mit mehreren physiologischen Funktionen, auch an der Tumorentstehung, dem Fortschreiten, der Arzneimittelresistenz und der Aggressivität beteiligt. In einer hypoxischen Tumormikroumgebung stellen CSCs einen veränderten Rheostat im Sphingolipidstoffwechsel zugunsten von Sphingosin-1-phosphat (S1P) dar.
S1P ist ein Zwischenprodukt des Sphingolipidstoffwechsels und wird durch die Wirkung von Sphingosinkinasen (SK) aus Sphingosin gebildet. Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass S1P als tumorförderndes Signal vor allem in der extrazellulären Umgebung fungiert und wichtige zelluläre Eigenschaften reguliert, die mit dem Tumorpotenzial korrelieren.
Das Projekt zielt darauf ab, neue molekulare und metabolische Ziele zu identifizieren, die am Überleben und der Chemoresistenz von Tumorstammzellen in Bezug auf die Tumormikroumgebung beteiligt sind.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Von Tumoren des Zentralnervensystems sind jedes Jahr 21 Menschen pro 100.000 betroffen, eine Zahl, die sich auf Länder mit fortgeschrittenen Volkswirtschaften bezieht, wobei die Inzidenz im Laufe der Zeit zunimmt. Unter den Tumoren des Zentralnervensystems ist das Glioblastom (GBM) der häufigste und aggressivste bösartige Tumor mit einer durchschnittlichen Lebenserwartung von etwa 12 Monaten und einer Überlebensrate von weniger als 5 % in den folgenden 5 Jahren bis zur Diagnose. Das Wachstum und die Progression von GBM hängen von einer spezialisierten Subpopulation von Tumorzellen ab, die als „Krebsstammzellen“ (CSCs) bezeichnet werden. CSCs sind chemo- und strahlenresistent, sind für Rückfälle verantwortlich und sollten daher ein wichtiges Ziel therapeutischer Strategien darstellen, die Mechanismen, die ihrer Biologie zugrunde liegen, sind jedoch noch wenig verstanden. Hypoxie spielt über den Hypoxie-induzierbaren Faktor (HIF) und den Sphingolipidweg eine Schlüsselrolle bei der Kontrolle des Tumorwachstums und der Angiogenese und stellt möglicherweise den wirksamsten Anpassungsmechanismus des Tumors selbst dar. Tatsächlich verleiht die hypoxische Mikroumgebung solider Tumoren ihnen eine größere Aggressivität, eine erhöhte Expression von Proteinen, die mit der Angiogenese, dem anaeroben Energiestoffwechsel und der Anpassung an oxidativen Stress verbunden sind, was die Entstehung und Verbreitung von CSCs erleichtert.
Diese Studie stützt den Beweis, dass die hypoxische Mikroumgebung den Zustand von CSCs reguliert und somit die Reaktion auf die aktuellen pharmakologischen Behandlungen beeinflusst.
Obwohl S1P als intrazellulärer zweiter Botenstoff fungieren kann, werden die meisten seiner Wirkungen als extrazellulärer Mediator ausgeübt, und zwar durch die Bindung an spezifische G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die ursprünglich als EDGs bekannt waren und heute als S1P-Rezeptoren (S1PRs) bezeichnet werden. Unsere Gruppe hat zuvor gezeigt, dass erworbene Veränderungen im Metabolismus von Sphingolipiden, insbesondere in der Regulierung von S1P, CSCs bei Patienten mit GBM stammähnliche und chemoresistente Eigenschaften verleihen können.
Das Projekt zielt darauf ab, neue molekulare und metabolische Ziele zu identifizieren, die am Überleben und der Chemoresistenz von Tumorstammzellen in Bezug auf die Tumormikroumgebung beteiligt sind.
Durch die Untersuchung des Sphingolipid-Metabolismus werden neue Marker und Inhibitoren identifiziert, die zur Hemmung der CSC-Proliferation und der Tumorprogression eingesetzt werden sollen.
Mit diesem Ansatz können die Forscher bewerten, wie die Mikroumgebung des Tumors sowie die molekularen und metabolischen Eigenschaften des Tumors die zelluläre Kommunikation beeinflussen und ob dieser Prozess durch neue pharmakologische Behandlungen beeinflusst werden kann. Diese Studie könnte neue Wege und tumorspezifische Veränderungen aufzeigen, um neue Therapiestrategien zu stratifizieren und neue potenzielle Biomarker in der Diagnose und Überwachung zu identifizieren und so die Prognose von Patienten mit Hirntumoren zu verbessern.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Giovanni Marfia, MD, PhD
- Telefonnummer: +39 0255034268
- E-Mail: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Stefania E Navone, PhD
- Telefonnummer: +39 0255034268
- E-Mail: stefania.navone@policlinico.mi.it
Studienorte
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Milan, Italien, 20122
- Rekrutierung
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
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Kontakt:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
- Telefonnummer: +39 0255034268
- E-Mail: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
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Kontakt:
- Stefania E Navone, PhD
- Telefonnummer: +39 0255034268
- E-Mail: stefania.navone@policlinico.mi.it
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Unterermittler:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
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Unterermittler:
- Laura Guarnaccia, PhD
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Unterermittler:
- Laura Begani, MSc
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Unterermittler:
- Marco Locatelli, Md, PhD
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Unterermittler:
- Giulio Bertani, MD
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Unterermittler:
- Claudia Fanizzi, MD
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Unterermittler:
- Giorgio Fiore, MD
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Unterermittler:
- Luigi Schisano, MD
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Unterermittler:
- Manuela Caroli, MD
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Unterermittler:
- Antonella Ampollini, MD
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Hauptermittler:
- Stefania Navone, PhD
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Unterermittler:
- Antonio D Ammando, MD
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Unterermittler:
- Elena Scagliotti, MSc
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Unterermittler:
- Giorgia Abete Fornara, MSc
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patienten mit histologisch bestätigter Gliomdiagnose (WHO), die sich einer chirurgischen Resektion unterziehen;
- Hypomethylierung oder Hypermethylierung von MGMT, beurteilt nach der Operation bei Patienten mit GBM;
- erwachsene Patienten (≥18 Jahre), beide Geschlechter;
- Patienten, die sich dem Stupp-Protokoll unterziehen, einschließlich Patienten im Alter von > 70 Jahren, die das hypofraktionierte Protokoll und eine dreiwöchige Chemotherapie durchführen;
- Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) > 60, bewertet nach der Operation;
- freiwillige schriftliche Einverständniserklärung vor jeglicher Aktivität im Zusammenhang mit der Studie. Erine
Ausschlusskriterien:
- Patienten, die die Einverständniserklärung nicht unterzeichnen
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
Intervention / Behandlung |
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Gliom
Patienten mit Hirntumoren, die sich einer chirurgischen Resektion unterziehen; Hypomethylierung oder Hypermethylierung von MGMT, beurteilt nach der Operation bei Patienten mit GBM; erwachsene Patienten (≥18 Jahre), beide Geschlechter; Patienten, die sich dem Stupp-Protokoll unterziehen, einschließlich Patienten im Alter von > 70 Jahren, die das hypofraktionierte Protokoll und eine dreiwöchige Chemotherapie durchführen; Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) > 60, bewertet nach der Operation; freiwillige schriftliche Einverständniserklärung vor jeglicher Aktivität im Zusammenhang mit der Studie.
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Zelluläre und molekulare Analyse von Krebsstammzellen und Endothelzellen aus Tumorbiopsien sowie Untersuchung von Gewebe- und systemischen Biomarkern
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Untersuchung der molekularen und metabolischen Signatur von Krebsstammzellen zur Beurteilung spezifischer Marker im Zusammenhang mit Gliomagenese und Krebsentstehung.
Zeitfenster: Bis zum Abschluss des Studiums vergehen durchschnittlich 3 Jahre
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Bewertung der prognostischen und prädiktiven Rolle molekularer und metabolischer Marker des Tumors.
Bestimmung der Gen- und Proteinexpression einer Reihe von Markern im Zusammenhang mit Stammzellen, Angiogenese/Hypoxie und Sphingolipid-Signalisierung.
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Bis zum Abschluss des Studiums vergehen durchschnittlich 3 Jahre
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Biomarker-Untersuchung
Zeitfenster: Bis zum Abschluss des Studiums vergehen durchschnittlich 3 Jahre
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Identifizierung von neuem Gewebe und zirkulierenden Biomarkern mit prädiktiver und prognostischer Bedeutung
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Bis zum Abschluss des Studiums vergehen durchschnittlich 3 Jahre
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Zellreaktion auf pharmakologische Behandlungen
Zeitfenster: Bis zum Abschluss des Studiums vergehen durchschnittlich 3 Jahre
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Untersuchung der zellulären Reaktion nach neuen Behandlungen, bestimmt durch molekulare und metabolische spezifische Signatur; Bestimmung einer Reihe von Markern, die nach pharmakologischen Behandlungen unterschiedlich exprimiert werden; Bewertung der prognostischen und prädiktiven Rolle der Tumormarkerexpression
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Bis zum Abschluss des Studiums vergehen durchschnittlich 3 Jahre
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Studienleiter: Marco Locatelli, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
- Studienstuhl: Giovanni Marfia, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda Osp. Maggiore Policlinico, Istituto di Medicina Aerospaziale di Milano-Aeronautica Militare
- Hauptermittler: Stefania E Navone, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Marfia G, Navone SE, Fanizzi C, Tabano S, Pesenti C, Abdel Hadi L, Franzini A, Caroli M, Miozzo M, Riboni L, Rampini P, Campanella R. Prognostic value of preoperative von Willebrand factor plasma levels in patients with Glioblastoma. Cancer Med. 2016 Aug;5(8):1783-90. doi: 10.1002/cam4.747. Epub 2016 May 28.
- Navone SE, Guarnaccia L, Rizzaro MD, Begani L, Barilla E, Alotta G, Garzia E, Caroli M, Ampollini A, Violetti A, Gervasi N, Campanella R, Riboni L, Locatelli M, Marfia G. Role of Luteolin as Potential New Therapeutic Option for Patients with Glioblastoma through Regulation of Sphingolipid Rheostat. Int J Mol Sci. 2023 Dec 21;25(1):130. doi: 10.3390/ijms25010130.
- Guarnaccia M, Guarnaccia L, La Cognata V, Navone SE, Campanella R, Ampollini A, Locatelli M, Miozzo M, Marfia G, Cavallaro S. A Targeted Next-Generation Sequencing Panel to Genotype Gliomas. Life (Basel). 2022 Jun 24;12(7):956. doi: 10.3390/life12070956.
- Campanella R, Guarnaccia L, Caroli M, Zarino B, Carrabba G, La Verde N, Gaudino C, Rampini A, Luzzi S, Riboni L, Locatelli M, Navone SE, Marfia G. Personalized and translational approach for malignant brain tumors in the era of precision medicine: the strategic contribution of an experienced neurosurgery laboratory in a modern neurosurgery and neuro-oncology department. J Neurol Sci. 2020 Oct 15;417:117083. doi: 10.1016/j.jns.2020.117083. Epub 2020 Aug 6.
- Riboni L, Abdel Hadi L, Navone SE, Guarnaccia L, Campanella R, Marfia G. Sphingosine-1-Phosphate in the Tumor Microenvironment: A Signaling Hub Regulating Cancer Hallmarks. Cells. 2020 Feb 1;9(2):337. doi: 10.3390/cells9020337.
- Campanella R, Guarnaccia L, Cordiglieri C, Trombetta E, Caroli M, Carrabba G, La Verde N, Rampini P, Gaudino C, Costa A, Luzzi S, Mantovani G, Locatelli M, Riboni L, Navone SE, Marfia G. Tumor-Educated Platelets and Angiogenesis in Glioblastoma: Another Brick in the Wall for Novel Prognostic and Targetable Biomarkers, Changing the Vision from a Localized Tumor to a Systemic Pathology. Cells. 2020 Jan 25;9(2):294. doi: 10.3390/cells9020294.
- Abdel Hadi L, Anelli V, Guarnaccia L, Navone S, Beretta M, Moccia F, Tringali C, Urechie V, Campanella R, Marfia G, Riboni L. A bidirectional crosstalk between glioblastoma and brain endothelial cells potentiates the angiogenic and proliferative signaling of sphingosine-1-phosphate in the glioblastoma microenvironment. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018 Oct;1863(10):1179-1192. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.07.009. Epub 2018 Jul 26.
- Marfia G, Campanella R, Navone SE, Di Vito C, Riccitelli E, Hadi LA, Bornati A, de Rezende G, Giussani P, Tringali C, Viani P, Rampini P, Alessandri G, Parati E, Riboni L. Autocrine/paracrine sphingosine-1-phosphate fuels proliferative and stemness qualities of glioblastoma stem cells. Glia. 2014 Dec;62(12):1968-81. doi: 10.1002/glia.22718. Epub 2014 Jul 5.
- Navone SE, Marfia G, Invernici G, Cristini S, Nava S, Balbi S, Sangiorgi S, Ciusani E, Bosutti A, Alessandri G, Slevin M, Parati EA. Isolation and expansion of human and mouse brain microvascular endothelial cells. Nat Protoc. 2013 Sep;8(9):1680-93. doi: 10.1038/nprot.2013.107. Epub 2013 Aug 8.
Studienaufzeichnungsdaten
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Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
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Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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