A rák őssejttel kapcsolatos agresszivitását befolyásoló molekuláris célokat moduláló terápiás megközelítések kidolgozása
Stratégiák multimodális terápiák fejlesztésére a központi idegrendszer daganataiban: A túlélésben és a kemorezisztenciában szerepet játszó új molekuláris és metabolikus célpontok azonosítása endothel és rák őssejtekkel
A központi idegrendszer daganatai évente 100 000 emberből 21 embert érintenek, ez a szám a fejlett gazdaságú országokra vonatkozik, amelyek előfordulási gyakorisága idővel növekszik. Kísérleti bizonyítékok arra utalnak, hogy a rákos őssejtek (CSC-k) kulcsszerepet játszhatnak ezeknek a daganatoknak a rosszindulatú daganatában. Valójában a hipoxiás tumor mikrokörnyezetnek köszönhetően ezek a sejtek képesek olyan kompenzációs utakat létrehozni, amelyek szárszerű, angiogén és pro-tumorális funkciókat biztosítanak. Ezenkívül bebizonyosodott, hogy az agydaganat őssejtek radio- és kemorezisztensek, ezért nem kezelhetők a jelenleg használt terápiás protokollokkal. Valójában a mai napig nem létezik végleges kezelés az agydaganatok felszámolására. Ebben a forgatókönyvben a szfingolipek, a lipidek egy osztálya, amely számos fiziológiai funkciót tölt be, szintén részt vesz a daganat kialakulásában, progressziójában, a gyógyszerrezisztenciában és az agresszivitásban. Hipoxiás tumor mikrokörnyezetben a CSC-k módosított reosztátot mutatnak a szfingolipid metabolizmusában, a szfingozin-1-foszfát (S1P) javára.
Az S1P a szfingolipid metabolizmus közbenső terméke, amely a szfingozinból képződik a szfingozin kinázok (SK) hatására. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy az S1P daganatot elősegítő szignálként működik, elsősorban az extracelluláris környezetben, és szabályozza a fontos sejttulajdonságokat, amelyek korrelálnak a tumorpotenciállal.
A projekt célja a tumoros őssejtek túlélésében és kemorezisztenciájában szerepet játszó új molekuláris és metabolikus célpontok azonosítása a tumor mikrokörnyezetével kapcsolatban.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A központi idegrendszer daganatai évente 100 000 emberből 21 embert érintenek, ez a szám a fejlett gazdaságú országokra vonatkozik, amelyek előfordulási gyakorisága idővel növekszik. A központi idegrendszer daganatai közül a glioblasztóma (GBM) a leggyakoribb és legagresszívabb rosszindulatú daganat, amelynek átlagos várható élettartama körülbelül 12 hónap, és a diagnózist követő 5 évben kevesebb mint 5% a túlélés. A GBM növekedése és progressziója a daganatsejtek egy speciális alpopulációjától, az úgynevezett "rák őssejtektől" (CSC-k) függ. A CSC-k kemo- és sugárrezisztensek, felelősek a visszaesésekért, ezért a terápiás stratégiák fontos célpontját kell képezniük, de a biológiájuk mögött meghúzódó mechanizmusok még mindig kevéssé ismertek. A hipoxia a hipoxia-indukálható faktor (HIF) és a szfingolipid útvonalon keresztül kulcsszerepet játszik a tumornövekedés és az angiogenezis szabályozásában, és magának a daganatnak a leghatékonyabb adaptációs mechanizmusa. Valójában a szilárd daganatok hipoxiás mikrokörnyezete nagyobb agresszivitást, az angiogenezishez kapcsolódó fehérjék expressziójának növekedését, az anaerob energiametabolizmust és az oxidatív stresszhez való alkalmazkodást eredményezi, ami megkönnyíti a CSC-k kialakulását és proliferációját.
Ez a tanulmány alátámasztja azt a bizonyítékot, hogy a hipoxiás mikrokörnyezet szabályozza a CSC-k állapotát, és ezáltal befolyásolja a jelenlegi farmakológiai kezelésekre adott választ.
Bár az S1P intracelluláris másodlagos hírvivőként is működhet, hatásai nagy része extracelluláris közvetítőként fejti ki hatását, specifikus G-fehérjéhez kapcsolt receptorokhoz való kötődésen keresztül, amelyeket eredetileg EDG-nek, ma pedig S1P-receptornak (S1PR-nek) neveztek. Csoportunk korábban kimutatta, hogy a szfingolipidek metabolizmusában, különösen az S1P szabályozásában szerzett módosulások képesek szárszerű és kemorezisztencia tulajdonságokat adni a CSC-knek GBM-ben szenvedő betegekben.
A projekt célja a tumoros őssejtek túlélésében és kemorezisztenciájában szerepet játszó új molekuláris és metabolikus célpontok azonosítása a tumor mikrokörnyezetével kapcsolatban.
A szfingolipid metabolizmus tanulmányozása révén új markereket és inhibitorokat azonosítanak majd, amelyek gátolják a CSC proliferációt és a tumor progresszióját.
Ezzel a megközelítéssel a kutatók képesek lesznek felmérni, hogy a tumor mikrokörnyezete, valamint a daganat molekuláris és metabolikus jellemzői hogyan befolyásolják a sejtkommunikációt, és hogy ezt a folyamatot befolyásolhatják-e új farmakológiai kezelések. Ez a tanulmány új utakat és tumorspecifikus változásokat emelhet ki az új terápiás stratégiák rétegzésére, valamint új potenciális biomarkerek azonosítására a diagnosztikában és monitorozásban, ezáltal javítva az agydaganatban szenvedő betegek prognózisát.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Giovanni Marfia, MD, PhD
- Telefonszám: +39 0255034268
- E-mail: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
Tanulmányozza a kapcsolattartók biztonsági mentését
- Név: Stefania E Navone, PhD
- Telefonszám: +39 0255034268
- E-mail: stefania.navone@policlinico.mi.it
Tanulmányi helyek
-
-
-
Milan, Olaszország, 20122
- Toborzás
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
-
Kapcsolatba lépni:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
- Telefonszám: +39 0255034268
- E-mail: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
-
Kapcsolatba lépni:
- Stefania E Navone, PhD
- Telefonszám: +39 0255034268
- E-mail: stefania.navone@policlinico.mi.it
-
Alkutató:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
-
Alkutató:
- Laura Guarnaccia, PhD
-
Alkutató:
- Laura Begani, MSc
-
Alkutató:
- Marco Locatelli, Md, PhD
-
Alkutató:
- Giulio Bertani, MD
-
Alkutató:
- Claudia Fanizzi, MD
-
Alkutató:
- Giorgio Fiore, MD
-
Alkutató:
- Luigi Schisano, MD
-
Alkutató:
- Manuela Caroli, MD
-
Alkutató:
- Antonella Ampollini, MD
-
Kutatásvezető:
- Stefania Navone, PhD
-
Alkutató:
- Antonio D Ammando, MD
-
Alkutató:
- Elena Scagliotti, MSc
-
Alkutató:
- Giorgia Abete Fornara, MSc
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Mintavételi módszer
Tanulmányi populáció
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Szövettanilag igazolt (WHO) gliomában szenvedő betegek, akik műtéti reszekción esnek át;
- az MGMT hipometilációja vagy hipermetilációja a műtét után értékelt GBM-ben érintett betegeknél;
- felnőtt betegek (≥18 év), mindkét nem;
- Stupp protokollon átesett betegek, beleértve a 70 év feletti, hipofrakcionált protokollt és három hetes kemoterápiát végző betegeket;
- Karnofsky Performance Status (KPS) > 60 műtét után értékelt;
- szabadon adott írásos beleegyezése a vizsgálattal kapcsolatos bármely tevékenység előtt. erine
Kizárási kritériumok:
- betegek, akik nem írják alá a tájékozott beleegyező nyilatkozatot
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
Kohorszok és beavatkozások
Csoport / Kohorsz |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Glioma
Sebészi eltávolításon átesett agydaganatban szenvedő betegek; az MGMT hipometilációja vagy hipermetilációja a műtét után értékelt GBM-ben érintett betegeknél; felnőtt betegek (≥18 év), mindkét nem; Stupp protokollon átesett betegek, beleértve a 70 év feletti, hipofrakcionált protokollt és három hetes kemoterápiát végző betegeket; Karnofsky Performance Status (KPS) > 60 műtét után értékelt; szabadon adott írásos beleegyezése a vizsgálattal kapcsolatos bármely tevékenység előtt.
|
tumorbiopsziákból származó rákos őssejtek és endotélsejtek sejt- és molekuláris elemzése, valamint szöveti és szisztémás biomarkerek vizsgálata
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A rákos őssejtek molekuláris és metabolikus aláírásának vizsgálata a gliomagenezishez és a karcinogenezishez kapcsolódó specifikus markerek felmérésére.
Időkeret: A tanulmányok befejezésével átlagosan 3 év
|
A daganat molekuláris és metabolikus markereinek prognosztikai és prediktív szerepének értékelése.
A szárhoz, angiogenezishez/hipoxiához és szfingolipid jelátvitelhez kapcsolódó markerek gén- és fehérjeexpressziójának meghatározása.
|
A tanulmányok befejezésével átlagosan 3 év
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Biomarker vizsgálat
Időkeret: A tanulmányok befejezésével átlagosan 3 év
|
Új szövetek és keringő biomarkerek azonosítása prediktív és prognosztikai jelentőséggel
|
A tanulmányok befejezésével átlagosan 3 év
|
|
Sejtválasz a gyógyszeres kezelésekre
Időkeret: A tanulmányok befejezésével átlagosan 3 év
|
Molekuláris és metabolikus specifikus aláírással meghatározott, új kezeléseket követő sejtválasz vizsgálata; a farmakológiai kezeléseket követően eltérően kifejeződő markerek paneljének meghatározása; a tumormarker expresszió prognosztikai és prediktív szerepének értékelése
|
A tanulmányok befejezésével átlagosan 3 év
|
Együttműködők és nyomozók
Nyomozók
- Tanulmányi igazgató: Marco Locatelli, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
- Tanulmányi szék: Giovanni Marfia, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda Osp. Maggiore Policlinico, Istituto di Medicina Aerospaziale di Milano-Aeronautica Militare
- Kutatásvezető: Stefania E Navone, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Marfia G, Navone SE, Fanizzi C, Tabano S, Pesenti C, Abdel Hadi L, Franzini A, Caroli M, Miozzo M, Riboni L, Rampini P, Campanella R. Prognostic value of preoperative von Willebrand factor plasma levels in patients with Glioblastoma. Cancer Med. 2016 Aug;5(8):1783-90. doi: 10.1002/cam4.747. Epub 2016 May 28.
- Navone SE, Guarnaccia L, Rizzaro MD, Begani L, Barilla E, Alotta G, Garzia E, Caroli M, Ampollini A, Violetti A, Gervasi N, Campanella R, Riboni L, Locatelli M, Marfia G. Role of Luteolin as Potential New Therapeutic Option for Patients with Glioblastoma through Regulation of Sphingolipid Rheostat. Int J Mol Sci. 2023 Dec 21;25(1):130. doi: 10.3390/ijms25010130.
- Guarnaccia M, Guarnaccia L, La Cognata V, Navone SE, Campanella R, Ampollini A, Locatelli M, Miozzo M, Marfia G, Cavallaro S. A Targeted Next-Generation Sequencing Panel to Genotype Gliomas. Life (Basel). 2022 Jun 24;12(7):956. doi: 10.3390/life12070956.
- Campanella R, Guarnaccia L, Caroli M, Zarino B, Carrabba G, La Verde N, Gaudino C, Rampini A, Luzzi S, Riboni L, Locatelli M, Navone SE, Marfia G. Personalized and translational approach for malignant brain tumors in the era of precision medicine: the strategic contribution of an experienced neurosurgery laboratory in a modern neurosurgery and neuro-oncology department. J Neurol Sci. 2020 Oct 15;417:117083. doi: 10.1016/j.jns.2020.117083. Epub 2020 Aug 6.
- Riboni L, Abdel Hadi L, Navone SE, Guarnaccia L, Campanella R, Marfia G. Sphingosine-1-Phosphate in the Tumor Microenvironment: A Signaling Hub Regulating Cancer Hallmarks. Cells. 2020 Feb 1;9(2):337. doi: 10.3390/cells9020337.
- Campanella R, Guarnaccia L, Cordiglieri C, Trombetta E, Caroli M, Carrabba G, La Verde N, Rampini P, Gaudino C, Costa A, Luzzi S, Mantovani G, Locatelli M, Riboni L, Navone SE, Marfia G. Tumor-Educated Platelets and Angiogenesis in Glioblastoma: Another Brick in the Wall for Novel Prognostic and Targetable Biomarkers, Changing the Vision from a Localized Tumor to a Systemic Pathology. Cells. 2020 Jan 25;9(2):294. doi: 10.3390/cells9020294.
- Abdel Hadi L, Anelli V, Guarnaccia L, Navone S, Beretta M, Moccia F, Tringali C, Urechie V, Campanella R, Marfia G, Riboni L. A bidirectional crosstalk between glioblastoma and brain endothelial cells potentiates the angiogenic and proliferative signaling of sphingosine-1-phosphate in the glioblastoma microenvironment. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018 Oct;1863(10):1179-1192. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.07.009. Epub 2018 Jul 26.
- Marfia G, Campanella R, Navone SE, Di Vito C, Riccitelli E, Hadi LA, Bornati A, de Rezende G, Giussani P, Tringali C, Viani P, Rampini P, Alessandri G, Parati E, Riboni L. Autocrine/paracrine sphingosine-1-phosphate fuels proliferative and stemness qualities of glioblastoma stem cells. Glia. 2014 Dec;62(12):1968-81. doi: 10.1002/glia.22718. Epub 2014 Jul 5.
- Navone SE, Marfia G, Invernici G, Cristini S, Nava S, Balbi S, Sangiorgi S, Ciusani E, Bosutti A, Alessandri G, Slevin M, Parati EA. Isolation and expansion of human and mouse brain microvascular endothelial cells. Nat Protoc. 2013 Sep;8(9):1680-93. doi: 10.1038/nprot.2013.107. Epub 2013 Aug 8.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- Gliotherapy
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .