Rozwój podejść terapeutycznych Modulowanie celów molekularnych wpływających na agresywność komórek macierzystych nowotworu
Strategie rozwoju terapii multimodalnych w nowotworach ośrodkowego układu nerwowego: identyfikacja nowych celów molekularnych i metabolicznych związanych z przeżyciem i chemioopornością z udziałem śródbłonkowych i nowotworowych komórek macierzystych
Guzy ośrodkowego układu nerwowego dotykają co roku 21 osób na 100 000. Jest to liczba odnosząca się do krajów o rozwiniętej gospodarce, przy czym z biegiem czasu częstość występowania wzrasta. Dowody eksperymentalne sugerują, że nowotworowe komórki macierzyste (CSC) mogą odgrywać kluczową rolę w złośliwości tych nowotworów. W rzeczywistości, ze względu na niedotlenione mikrośrodowisko nowotworu, komórki te są w stanie stworzyć szlaki kompensacyjne, które nadają funkcje łodygopodobne, angiogenne i pronowotworowe. Ponadto wykazano, że komórki macierzyste guza mózgu są oporne na promieniowanie i chemioterapię, w związku z czym nie można ich leczyć obecnie stosowanymi protokołami terapeutycznymi. Do chwili obecnej nie opracowano ostatecznego sposobu leczenia guzów mózgu. W tym scenariuszu sfingolipsy, klasa lipidów pełniących kilka funkcji fizjologicznych, są również zaangażowane w powstawanie nowotworu, jego progresję, oporność na leki i agresywność. W niedotlenionym mikrośrodowisku guza CSC stanowią zmodyfikowany reostat w metabolizmie sfingolipidów na korzyść 1-fosforanu sfingozyny (S1P).
S1P jest półproduktem metabolizmu sfingolipidów, powstałym ze sfingozyny w wyniku działania kinaz sfingozynowych (SK). Coraz więcej dowodów sugeruje, że S1P działa jako sygnał sprzyjający nowotworowi, głównie w środowisku zewnątrzkomórkowym, regulując ważne właściwości komórkowe skorelowane z potencjałem nowotworu.
Celem projektu jest identyfikacja nowych celów molekularnych i metabolicznych związanych z przeżyciem i chemioopornością nowotworowych komórek macierzystych w odniesieniu do mikrośrodowiska nowotworu.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Guzy ośrodkowego układu nerwowego dotykają co roku 21 osób na 100 000. Jest to liczba odnosząca się do krajów o rozwiniętej gospodarce, przy czym z biegiem czasu częstość występowania wzrasta. Wśród nowotworów ośrodkowego układu nerwowego glejak wielopostaciowy (GBM) jest najczęstszym i najbardziej agresywnym nowotworem złośliwym, którego średnia długość życia wynosi około 12 miesięcy i przeżycie mniejsze niż 5% w ciągu kolejnych 5 lat od rozpoznania. Wzrost i postęp GBM zależą od wyspecjalizowanej subpopulacji komórek nowotworowych zwanej „nowotworowymi komórkami macierzystymi” (CSC). CSC są oporne na chemio i radioterapię, są odpowiedzialne za nawroty i dlatego powinny stanowić ważny cel strategii terapeutycznych, ale mechanizmy leżące u podstaw ich biologii są nadal słabo poznane. Niedotlenienie, poprzez czynnik indukowany hipoksją (HIF) i szlak sfingolipidowy, odgrywa kluczową rolę w kontroli wzrostu nowotworu i angiogenezy i stanowi być może najskuteczniejszy mechanizm adaptacyjny samego nowotworu. Rzeczywiście, niedotlenione mikrośrodowisko guzów litych nadaje im większą agresywność, wzrost ekspresji białek związanych z angiogenezą, beztlenowym metabolizmem energii i adaptacją do stresu oksydacyjnego, co ułatwia powstawanie i proliferację CSC.
Badanie to potwierdza dowody na to, że niedotlenione mikrośrodowisko reguluje stan CSC, a tym samym wpływa na odpowiedź na obecne leczenie farmakologiczne.
Chociaż S1P może działać jako wewnątrzkomórkowy wtórny przekaźnik, większość jego efektów wywierana jest jako mediator zewnątrzkomórkowy, poprzez wiązanie się ze specyficznymi receptorami sprzężonymi z białkiem G, pierwotnie znanymi jako EDG, a obecnie nazywanymi receptorami S1P (S1PR). Nasza grupa wykazała wcześniej, że nabyte modyfikacje w metabolizmie sfingolipidów, w szczególności w regulacji S1P, są w stanie nadawać CSC u pacjentów z GBM właściwości podobne do łodygi i chemiooporność.
Celem projektu jest identyfikacja nowych celów molekularnych i metabolicznych związanych z przeżyciem i chemioopornością nowotworowych komórek macierzystych w odniesieniu do mikrośrodowiska nowotworu.
Dzięki badaniu metabolizmu sfingolipidów zostaną zidentyfikowane nowe markery i inhibitory, które będą dostarczane w celu hamowania proliferacji CSC i progresji nowotworu.
Dzięki takiemu podejściu badacze będą w stanie ocenić, w jaki sposób mikrośrodowisko guza oraz cechy molekularne i metaboliczne nowotworu wpływają na komunikację komórkową i czy nowe metody leczenia farmakologicznego mogą mieć wpływ na ten proces. Badanie to mogłoby uwypuklić nowe szlaki i zmiany specyficzne dla nowotworu, aby dokonać stratyfikacji nowych strategii terapeutycznych oraz zidentyfikować nowe potencjalne biomarkery w diagnostyce i monitorowaniu, poprawiając w ten sposób rokowanie pacjentów cierpiących na guzy mózgu.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Giovanni Marfia, MD, PhD
- Numer telefonu: +39 0255034268
- E-mail: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: Stefania E Navone, PhD
- Numer telefonu: +39 0255034268
- E-mail: stefania.navone@policlinico.mi.it
Lokalizacje studiów
-
-
-
Milan, Włochy, 20122
- Rekrutacyjny
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
-
Kontakt:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
- Numer telefonu: +39 0255034268
- E-mail: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
-
Kontakt:
- Stefania E Navone, PhD
- Numer telefonu: +39 0255034268
- E-mail: stefania.navone@policlinico.mi.it
-
Pod-śledczy:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
-
Pod-śledczy:
- Laura Guarnaccia, PhD
-
Pod-śledczy:
- Laura Begani, MSc
-
Pod-śledczy:
- Marco Locatelli, Md, PhD
-
Pod-śledczy:
- Giulio Bertani, MD
-
Pod-śledczy:
- Claudia Fanizzi, MD
-
Pod-śledczy:
- Giorgio Fiore, MD
-
Pod-śledczy:
- Luigi Schisano, MD
-
Pod-śledczy:
- Manuela Caroli, MD
-
Pod-śledczy:
- Antonella Ampollini, MD
-
Główny śledczy:
- Stefania Navone, PhD
-
Pod-śledczy:
- Antonio D Ammando, MD
-
Pod-śledczy:
- Elena Scagliotti, MSc
-
Pod-śledczy:
- Giorgia Abete Fornara, MSc
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Metoda próbkowania
Badana populacja
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pacjenci z glejakiem potwierdzonym histologicznie (WHO) poddawani resekcji chirurgicznej;
- hipometylacja lub hipermetylacja MGMT oceniana po operacji u pacjentów dotkniętych GBM;
- dorośli pacjenci (≥18 lat), obojga płci;
- Pacjenci poddawani protokołowi Stuppa, w tym pacjenci w wieku > 70 lat poddawani protokołowi hipofrakcjonowanemu i poddani trzytygodniowej chemioterapii;
- Stan sprawności Karnofsky’ego (KPS) > 60 oceniany po operacji;
- dobrowolnie wyrażoną pisemną świadomą zgodę przed podjęciem jakichkolwiek działań związanych z badaniem. eryna
Kryteria wyłączenia:
- pacjentów, którzy nie podpiszą świadomej zgody
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
Kohorty i interwencje
Grupa / Kohorta |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Glejak
Pacjenci dotknięci guzami mózgu poddawani resekcji chirurgicznej; hipometylacja lub hipermetylacja MGMT oceniana po operacji u pacjentów dotkniętych GBM; dorośli pacjenci (≥18 lat), obojga płci; Pacjenci poddawani protokołowi Stuppa, w tym pacjenci w wieku > 70 lat poddawani protokołowi hipofrakcjonowanemu i poddani trzytygodniowej chemioterapii; Stan sprawności Karnofsky’ego (KPS) > 60 oceniany po operacji; dobrowolnie wyrażoną pisemną świadomą zgodę przed podjęciem jakichkolwiek działań związanych z badaniem.
|
analiza komórkowa i molekularna nowotworowych komórek macierzystych i komórek śródbłonka z biopsji nowotworów oraz badanie biomarkerów tkankowych i ogólnoustrojowych
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Badanie sygnatury molekularnej i metabolicznej nowotworowych komórek macierzystych w celu oceny specyficznych markerów związanych z glejakogenezą i kancerogenezą.
Ramy czasowe: Do ukończenia studiów, średnio 3 lata
|
Ocena prognostycznej i predykcyjnej roli molekularnych i metabolicznych markerów nowotworu.
Określenie ekspresji genów i białek panelu markerów związanych z łodygą, angiogenezą/niedotlenieniem i sygnalizacją sfingolipidów.
|
Do ukończenia studiów, średnio 3 lata
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Badanie biomarkerów
Ramy czasowe: Do ukończenia studiów, średnio 3 lata
|
Identyfikacja nowych tkanek i krążących biomarkerów o znaczeniu predykcyjnym i prognostycznym
|
Do ukończenia studiów, średnio 3 lata
|
|
Odpowiedź komórkowa na leczenie farmakologiczne
Ramy czasowe: Do ukończenia studiów, średnio 3 lata
|
Badanie odpowiedzi komórkowej na nowe metody leczenia określone na podstawie specyficznej sygnatury molekularnej i metabolicznej; określenie panelu markerów o różnej ekspresji po leczeniu farmakologicznym; ocena prognostycznej i predykcyjnej roli ekspresji markerów nowotworowych
|
Do ukończenia studiów, średnio 3 lata
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Dyrektor Studium: Marco Locatelli, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
- Krzesło do nauki: Giovanni Marfia, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda Osp. Maggiore Policlinico, Istituto di Medicina Aerospaziale di Milano-Aeronautica Militare
- Główny śledczy: Stefania E Navone, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Marfia G, Navone SE, Fanizzi C, Tabano S, Pesenti C, Abdel Hadi L, Franzini A, Caroli M, Miozzo M, Riboni L, Rampini P, Campanella R. Prognostic value of preoperative von Willebrand factor plasma levels in patients with Glioblastoma. Cancer Med. 2016 Aug;5(8):1783-90. doi: 10.1002/cam4.747. Epub 2016 May 28.
- Navone SE, Guarnaccia L, Rizzaro MD, Begani L, Barilla E, Alotta G, Garzia E, Caroli M, Ampollini A, Violetti A, Gervasi N, Campanella R, Riboni L, Locatelli M, Marfia G. Role of Luteolin as Potential New Therapeutic Option for Patients with Glioblastoma through Regulation of Sphingolipid Rheostat. Int J Mol Sci. 2023 Dec 21;25(1):130. doi: 10.3390/ijms25010130.
- Guarnaccia M, Guarnaccia L, La Cognata V, Navone SE, Campanella R, Ampollini A, Locatelli M, Miozzo M, Marfia G, Cavallaro S. A Targeted Next-Generation Sequencing Panel to Genotype Gliomas. Life (Basel). 2022 Jun 24;12(7):956. doi: 10.3390/life12070956.
- Campanella R, Guarnaccia L, Caroli M, Zarino B, Carrabba G, La Verde N, Gaudino C, Rampini A, Luzzi S, Riboni L, Locatelli M, Navone SE, Marfia G. Personalized and translational approach for malignant brain tumors in the era of precision medicine: the strategic contribution of an experienced neurosurgery laboratory in a modern neurosurgery and neuro-oncology department. J Neurol Sci. 2020 Oct 15;417:117083. doi: 10.1016/j.jns.2020.117083. Epub 2020 Aug 6.
- Riboni L, Abdel Hadi L, Navone SE, Guarnaccia L, Campanella R, Marfia G. Sphingosine-1-Phosphate in the Tumor Microenvironment: A Signaling Hub Regulating Cancer Hallmarks. Cells. 2020 Feb 1;9(2):337. doi: 10.3390/cells9020337.
- Campanella R, Guarnaccia L, Cordiglieri C, Trombetta E, Caroli M, Carrabba G, La Verde N, Rampini P, Gaudino C, Costa A, Luzzi S, Mantovani G, Locatelli M, Riboni L, Navone SE, Marfia G. Tumor-Educated Platelets and Angiogenesis in Glioblastoma: Another Brick in the Wall for Novel Prognostic and Targetable Biomarkers, Changing the Vision from a Localized Tumor to a Systemic Pathology. Cells. 2020 Jan 25;9(2):294. doi: 10.3390/cells9020294.
- Abdel Hadi L, Anelli V, Guarnaccia L, Navone S, Beretta M, Moccia F, Tringali C, Urechie V, Campanella R, Marfia G, Riboni L. A bidirectional crosstalk between glioblastoma and brain endothelial cells potentiates the angiogenic and proliferative signaling of sphingosine-1-phosphate in the glioblastoma microenvironment. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018 Oct;1863(10):1179-1192. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.07.009. Epub 2018 Jul 26.
- Marfia G, Campanella R, Navone SE, Di Vito C, Riccitelli E, Hadi LA, Bornati A, de Rezende G, Giussani P, Tringali C, Viani P, Rampini P, Alessandri G, Parati E, Riboni L. Autocrine/paracrine sphingosine-1-phosphate fuels proliferative and stemness qualities of glioblastoma stem cells. Glia. 2014 Dec;62(12):1968-81. doi: 10.1002/glia.22718. Epub 2014 Jul 5.
- Navone SE, Marfia G, Invernici G, Cristini S, Nava S, Balbi S, Sangiorgi S, Ciusani E, Bosutti A, Alessandri G, Slevin M, Parati EA. Isolation and expansion of human and mouse brain microvascular endothelial cells. Nat Protoc. 2013 Sep;8(9):1680-93. doi: 10.1038/nprot.2013.107. Epub 2013 Aug 8.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- Gliotherapy
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .
Badania kliniczne na Glejak
-
Shanghai Tongji Hospital, Tongji University School...ThinkingBiomedJeszcze nie rekrutacjaR/R Glioma stopnia 4
-
Novartis PharmaceuticalsZakończonyGlejaka wielopostaciowego | Gwiaździak | Gwiaździak anaplastyczny | Ganglioglioma anaplastyczna | Anaplastyczny pleomorficzny Xanthoastrocytoma | Ganglioglioma | Pleomorficzny Xanthoastrocytoma | Rozlany gwiaździak | Skąpodrzewiak anaplastyczny | Gwiaździak pilocytarny | Gangliocytoma | Neurocytoma centralna | Skąpodrzewiak... i inne warunkiStany Zjednoczone, Włochy, Japonia, Niemcy, Hiszpania, Francja, Kanada, Australia, Brazylia, Izrael, Federacja Rosyjska, Argentyna, Zjednoczone Królestwo, Finlandia, Belgia, Dania, Czechy, Szwecja, Szwajcaria, Holandia
-
Novartis PharmaceuticalsRekrutacyjnyGlejaka wielopostaciowego | Gwiaździak | Gwiaździak anaplastyczny | Nerwiakowłókniakowatość typu 1 | Ganglioglioma anaplastyczna | Anaplastyczny pleomorficzny Xanthoastrocytoma | Ganglioglioma | Pleomorficzny Xanthoastrocytoma | Rozlany gwiaździak | Skąpodrzewiak anaplastyczny | Gwiaździak pilocytarny | Gangliocytoma i inne warunkiStany Zjednoczone, Hiszpania, Dania, Niemcy, Włochy, Australia, Kanada, Finlandia, Zjednoczone Królestwo, Francja, Czechy, Rosja, Japonia, Brazylia, Argentyna, Izrael, Holandia, Belgia, Szwecja