Udvikling af terapeutiske tilgange, der modulerer molekylære mål impliceret på kræftstamcelle-relateret aggressivitet
Strategier til udvikling af multimodale terapier i tumorer i centralnervesystemet: Identifikation af nye molekylære og metaboliske mål impliceret i overlevelse og kemoresistens, der involverer endotel- og kræftstamceller
Tumorer i centralnervesystemet påvirker 21 personer pr. 100.000 hvert år, et tal, der refererer til lande med avancerede økonomier, med en stigning i forekomsten over tid. Eksperimentelle beviser tyder på, at cancerstamceller (CSC'er) kan spille en nøglerolle i maligniteten af disse tumorer. På grund af det hypoxiske tumormikromiljø er disse celler faktisk i stand til at skabe kompenserende veje, der bibringer stammelignende, angiogene og protumorale funktioner. Endvidere er det blevet påvist, at hjernetumorstamceller er radio- og kemoresistente og derfor ikke kan behandles med de terapeutiske protokoller, der i øjeblikket er i brug. Til dato er der faktisk ingen definitive behandlinger til udryddelse af hjernetumorer. I dette scenarie er sphingolipper, en klasse af lipider, der har flere fysiologiske funktioner, også involveret i tumorstart, progression, lægemiddelresistens og aggressivitet. I hypoxisk tumormikromiljø præsenterer CSC'er en modificeret rheostat i metabolismen af sphingolipid til fordel for Sphingosine-1-phosphat (S1P).
S1P er et mellemprodukt af sphingolipidmetabolisme, dannet ud fra sphingosin gennem virkningen af sphingosinkinaser (SK). Stigende beviser tyder på, at S1P virker som et tumorfremmende signal, overvejende i det ekstracellulære miljø, der regulerer vigtige cellulære egenskaber korreleret med tumorpotentiale.
Projektet har til formål at identificere nye molekylære og metaboliske mål involveret i overlevelse og kemo-resistens af tumorstamceller i relation til tumormikromiljøet.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Tumorer i centralnervesystemet påvirker 21 personer pr. 100.000 hvert år, et tal, der refererer til lande med avancerede økonomier, med en stigning i forekomsten over tid. Blandt tumorer i centralnervesystemet er Glioblastom (GBM) den hyppigste og mest aggressive maligne tumor med en gennemsnitlig levetid på ca. 12 måneder og en overlevelse på mindre end 5 % i de følgende 5 år til diagnosen. Væksten og progressionen af GBM er afhængig af en specialiseret subpopulation af tumorceller kaldet "kræftstamceller" (CSC'er). CSC'er er kemo- og radioresistente, er ansvarlige for tilbagefald og bør derfor udgøre et vigtigt mål for terapeutiske strategier, men de mekanismer, der ligger til grund for deres biologi, er stadig dårligt forstået. Hypoxi spiller gennem den hypoxi-inducerbare faktor (HIF) og sphingolipid-vejen en nøglerolle i kontrollen af tumorvækst og angiogenese og repræsenterer måske den mest effektive tilpasningsmekanisme for selve tumoren. Faktisk giver det hypoxiske mikromiljø af solide tumorer dem større aggressivitet, en stigning i ekspressionen af proteiner forbundet med angiogenese, anaerob energimetabolisme og tilpasning til oxidativt stress, som letter opståen og spredning af CSC'er.
Denne undersøgelse understøtter beviset for, at det hypoxiske mikromiljø regulerer tilstanden af CSC'er og derfor påvirker responsen på de nuværende farmakologiske behandlinger.
Selvom S1P kan fungere som en intracellulær second messenger, udøves de fleste af dens virkninger som en ekstracellulær mediator gennem binding til specifikke G-proteinkoblede receptorer, oprindeligt kendt som EDG'er og nu kaldet S1P-receptorer (S1PR'er). Vores gruppe har tidligere vist, at erhvervede modifikationer i metabolismen af sphingolipider, især i reguleringen af S1P, er i stand til at give stamlignende og kemo-resistensegenskaber til CSC'er hos patienter med GBM.
Projektet har til formål at identificere nye molekylære og metaboliske mål involveret i overlevelse og kemo-resistens af tumorstamceller i relation til tumormikromiljøet.
Gennem studiet af sphingolipidmetabolisme vil nye markører og inhibitorer blive identificeret til at blive leveret til at hæmme CSC-proliferation og tumorprogression.
Med denne tilgang vil efterforskerne være i stand til at evaluere, hvordan tumormikromiljøet og tumorens molekylære og metaboliske karakteristika påvirker cellulær kommunikation, og om denne proces kan påvirkes af nye farmakologiske behandlinger. Denne undersøgelse kunne fremhæve nye veje og tumorspecifikke ændringer for at stratificere nye terapeutiske strategier og identificere nye potentielle biomarkører i diagnose og overvågning og dermed forbedre prognosen for patienter, der lider af hjernetumorer.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Giovanni Marfia, MD, PhD
- Telefonnummer: +39 0255034268
- E-mail: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
Undersøgelse Kontakt Backup
- Navn: Stefania E Navone, PhD
- Telefonnummer: +39 0255034268
- E-mail: stefania.navone@policlinico.mi.it
Studiesteder
-
-
-
Milan, Italien, 20122
- Rekruttering
- Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
-
Kontakt:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
- Telefonnummer: +39 0255034268
- E-mail: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
-
Kontakt:
- Stefania E Navone, PhD
- Telefonnummer: +39 0255034268
- E-mail: stefania.navone@policlinico.mi.it
-
Underforsker:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
-
Underforsker:
- Laura Guarnaccia, PhD
-
Underforsker:
- Laura Begani, MSc
-
Underforsker:
- Marco Locatelli, Md, PhD
-
Underforsker:
- Giulio Bertani, MD
-
Underforsker:
- Claudia Fanizzi, MD
-
Underforsker:
- Giorgio Fiore, MD
-
Underforsker:
- Luigi Schisano, MD
-
Underforsker:
- Manuela Caroli, MD
-
Underforsker:
- Antonella Ampollini, MD
-
Ledende efterforsker:
- Stefania Navone, PhD
-
Underforsker:
- Antonio D Ammando, MD
-
Underforsker:
- Elena Scagliotti, MSc
-
Underforsker:
- Giorgia Abete Fornara, MSc
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter med gliom diagnosticeret histologisk bekræftet (WHO), der gennemgår kirurgisk resektion;
- hypomethylering eller hypermethylering af MGMT vurderet efter operationen for patienter ramt af GBM;
- voksne patienter (≥18 år), begge køn;
- Patienter, der gennemgår Stupp-protokollen, herunder patienter i alderen > 70 år, der udfører den hypofraktionerede protokol og tre ugers kemoterapi;
- Karnofsky Performance Status (KPS)> 60 vurderet efter operationen;
- frit givet skriftligt informeret samtykke forud for enhver aktivitet relateret til undersøgelsen. erine
Ekskluderingskriterier:
- patienter, der ikke underskriver det informerede samtykke
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
Kohorter og interventioner
Gruppe / kohorte |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Gliom
Patienter ramt af hjernetumorer, der gennemgår kirurgisk resektion; hypomethylering eller hypermethylering af MGMT vurderet efter operationen for patienter ramt af GBM; voksne patienter (≥18 år), begge køn; Patienter, der gennemgår Stupp-protokollen, herunder patienter i alderen > 70 år, der udfører den hypofraktionerede protokol og tre ugers kemoterapi; Karnofsky Performance Status (KPS)> 60 vurderet efter operationen; frit givet skriftligt informeret samtykke forud for enhver aktivitet relateret til undersøgelsen.
|
cellulær og molekylær analyse af cancerstamceller og endotelceller fra tumorbiopsier og undersøgelse af væv og systemiske biomarkører
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Undersøgelse af molekylær og metabolisk signatur af cancerstamceller for at vurdere specifikke markører relateret til gliomagenese og cancerogenese.
Tidsramme: Gennem studieafslutning i gennemsnit 3 år
|
Evaluering af prognostisk og prædiktiv rolle af molekylære og metaboliske markører af tumoren.
Bestemmelse af gen- og proteinekspression af et panel af markører relateret til stamness, angiogenese/hypoxi og sphingolipid-signalering.
|
Gennem studieafslutning i gennemsnit 3 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Biomarkør undersøgelse
Tidsramme: Gennem studieafslutning i gennemsnit 3 år
|
Identifikation af nyt væv og cirkulerende biomarkører med prædiktiv og prognostisk betydning
|
Gennem studieafslutning i gennemsnit 3 år
|
|
Cellulær respons på farmakologiske behandlinger
Tidsramme: Gennem studieafslutning i gennemsnit 3 år
|
Undersøgelse af cellulær respons efter nye behandlinger bestemt af molekylær og metabolisk specifik signatur; bestemmelse af et panel af markører forskelligt udtrykt efter farmakologiske behandlinger; evaluering af den prognostiske og prædiktive rolle af tumormarkørekspression
|
Gennem studieafslutning i gennemsnit 3 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Studieleder: Marco Locatelli, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
- Studiestol: Giovanni Marfia, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda Osp. Maggiore Policlinico, Istituto di Medicina Aerospaziale di Milano-Aeronautica Militare
- Ledende efterforsker: Stefania E Navone, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Marfia G, Navone SE, Fanizzi C, Tabano S, Pesenti C, Abdel Hadi L, Franzini A, Caroli M, Miozzo M, Riboni L, Rampini P, Campanella R. Prognostic value of preoperative von Willebrand factor plasma levels in patients with Glioblastoma. Cancer Med. 2016 Aug;5(8):1783-90. doi: 10.1002/cam4.747. Epub 2016 May 28.
- Navone SE, Guarnaccia L, Rizzaro MD, Begani L, Barilla E, Alotta G, Garzia E, Caroli M, Ampollini A, Violetti A, Gervasi N, Campanella R, Riboni L, Locatelli M, Marfia G. Role of Luteolin as Potential New Therapeutic Option for Patients with Glioblastoma through Regulation of Sphingolipid Rheostat. Int J Mol Sci. 2023 Dec 21;25(1):130. doi: 10.3390/ijms25010130.
- Guarnaccia M, Guarnaccia L, La Cognata V, Navone SE, Campanella R, Ampollini A, Locatelli M, Miozzo M, Marfia G, Cavallaro S. A Targeted Next-Generation Sequencing Panel to Genotype Gliomas. Life (Basel). 2022 Jun 24;12(7):956. doi: 10.3390/life12070956.
- Campanella R, Guarnaccia L, Caroli M, Zarino B, Carrabba G, La Verde N, Gaudino C, Rampini A, Luzzi S, Riboni L, Locatelli M, Navone SE, Marfia G. Personalized and translational approach for malignant brain tumors in the era of precision medicine: the strategic contribution of an experienced neurosurgery laboratory in a modern neurosurgery and neuro-oncology department. J Neurol Sci. 2020 Oct 15;417:117083. doi: 10.1016/j.jns.2020.117083. Epub 2020 Aug 6.
- Riboni L, Abdel Hadi L, Navone SE, Guarnaccia L, Campanella R, Marfia G. Sphingosine-1-Phosphate in the Tumor Microenvironment: A Signaling Hub Regulating Cancer Hallmarks. Cells. 2020 Feb 1;9(2):337. doi: 10.3390/cells9020337.
- Campanella R, Guarnaccia L, Cordiglieri C, Trombetta E, Caroli M, Carrabba G, La Verde N, Rampini P, Gaudino C, Costa A, Luzzi S, Mantovani G, Locatelli M, Riboni L, Navone SE, Marfia G. Tumor-Educated Platelets and Angiogenesis in Glioblastoma: Another Brick in the Wall for Novel Prognostic and Targetable Biomarkers, Changing the Vision from a Localized Tumor to a Systemic Pathology. Cells. 2020 Jan 25;9(2):294. doi: 10.3390/cells9020294.
- Abdel Hadi L, Anelli V, Guarnaccia L, Navone S, Beretta M, Moccia F, Tringali C, Urechie V, Campanella R, Marfia G, Riboni L. A bidirectional crosstalk between glioblastoma and brain endothelial cells potentiates the angiogenic and proliferative signaling of sphingosine-1-phosphate in the glioblastoma microenvironment. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018 Oct;1863(10):1179-1192. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.07.009. Epub 2018 Jul 26.
- Marfia G, Campanella R, Navone SE, Di Vito C, Riccitelli E, Hadi LA, Bornati A, de Rezende G, Giussani P, Tringali C, Viani P, Rampini P, Alessandri G, Parati E, Riboni L. Autocrine/paracrine sphingosine-1-phosphate fuels proliferative and stemness qualities of glioblastoma stem cells. Glia. 2014 Dec;62(12):1968-81. doi: 10.1002/glia.22718. Epub 2014 Jul 5.
- Navone SE, Marfia G, Invernici G, Cristini S, Nava S, Balbi S, Sangiorgi S, Ciusani E, Bosutti A, Alessandri G, Slevin M, Parati EA. Isolation and expansion of human and mouse brain microvascular endothelial cells. Nat Protoc. 2013 Sep;8(9):1680-93. doi: 10.1038/nprot.2013.107. Epub 2013 Aug 8.
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- Gliotherapy
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Gliom
-
UMC UtrechtPrincess Maxima Center for Pediatric OncologyIkke rekrutterer endnuDiffus Midline Glioma, H3 K27-ændretHolland
-
Universita degli Studi di GenovaUniversity of Turin, ItalyRekrutteringGlioma, høj kvalitet | Glioma Glioblastoma Multiforme | Positron-emissionstomografi (PET) | GliomkirurgiItalien
-
University of California, San FranciscoPacific Pediatric Neuro-Oncology ConsortiumRekrutteringBørnekræft | Gliom af lav kvalitet | Lav grad af hjernegliom | Tilbagevendende glioma med lav kvalitetForenede Stater
-
Second Affiliated Hospital, School of Medicine,...RekrutteringGlioma, høj kvalitetKina
-
Children's Oncology GroupRekrutteringAstrocytom i barndommen | Glioblastom i barndommen | Barndom diffus iboende pontin glioma | Barndom diffus midtlinie glioma | Barndom ondartet gliomForenede Stater
-
Goethe UniversityAktiv, ikke rekrutterende
-
Giselle ShollerPhoenix Children's HospitalAfsluttetPontine GliomaForenede Stater
-
Genetron HealthHuashan Hospital; West China Hospital; The First Hospital of Jilin University og andre samarbejdspartnereAfsluttetGliom, ondartet | Glioma, blandetKina
-
Azienda Sanitaria dell'Alto AdigeAzienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona; Università degli Studi...Ikke rekrutterer endnuGliom | Glioma, høj kvalitet | Hjernetumor Voksen
-
Theragnostics LtdAfsluttetGlioma Glioblastoma MultiformeDet Forenede Kongerige